腫瘤生物治療進(jìn)展ppt課件(編輯修改稿)
2025-06-24 01:23 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 用免疫缺陷的裸鼠建立的異體人類腫瘤模型用于腫瘤藥物篩選（包括疫苗）。 ?DC疫苗 ? 腫瘤抗原肽或蛋白體外致敏 DC 可產(chǎn)生保護(hù)性抗腫瘤 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，并引起腫瘤消退，如 PSM—P2肽致敏 DC用于 37例前列腺癌治療， 30%明顯好轉(zhuǎn)。 ? 細(xì)胞溶解物致敏 DC 由于腫瘤抗原不清，采用全血細(xì)胞溶解物致敏DC，可以誘發(fā)廣泛的 T細(xì)胞反應(yīng)。 此法最大的缺點(diǎn)是：細(xì)胞提取物中含有自身抗原，可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。 ?DC疫苗 ? DC與腫瘤細(xì)胞融合 采用電穿孔法將 DC與腫瘤細(xì)胞融合，保留了 DC的生物學(xué)特征，可以誘導(dǎo) T細(xì)胞對(duì)該腫瘤的細(xì)胞毒性作用。 目前該方法用于個(gè)體化治療，將腫瘤病人的腫瘤細(xì)胞與臍血干細(xì)胞來源的 DC融合后回輸給腫瘤病人體內(nèi)，具有明顯的抗腫瘤效應(yīng)，臨床有效率可達(dá) 70%以上。 ?DC疫苗 ? 細(xì)胞因子基因或腫瘤抗原基因修飾 DC 如將 IL—1 IL—12基因轉(zhuǎn)染 DC，可明顯增加特異性 T細(xì)胞數(shù)量。 用腫瘤相關(guān)抗原（ TAA）基因修飾 DC，導(dǎo)致 T細(xì)胞活化，其誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)效果優(yōu)于抗原肽致敏的 DC疫苗。 ?DC疫苗 ? DC永生化技術(shù) 目前 DC回輸療法已經(jīng)試用于臨床，并取得了其它方法無可比擬的療效，在國(guó)外正用于各種腫瘤，但作為治療手段有一重要難題 ——如何大量擴(kuò)增及保存 DC。 DC永生化技術(shù) : 轉(zhuǎn)染癌基因 ——myc基因 轉(zhuǎn)染病毒基因 ——HPV E7基因 腫瘤治療性疫苗 ● 上市產(chǎn)品：黑色素疫苗（ Corixa公司，加拿大）。 ● 臨床 Ⅲ 期： IMC—BEC2（ Imclone公司），用于肺癌。 ● 臨床 Ⅰ 期： HER/Neu基因蛋白疫苗（ Corixa公司）， 用于乳腺癌（ 2022年 6月）； 質(zhì)粒 DNA疫苗（ Corixa公司），用于肺癌。 目前腫瘤治療性疫苗還有諸多問題有待于解決，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： ? 第一，眾多實(shí)體腫瘤缺乏特異性抗原，盡管目前已在實(shí)體腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 500多種腫瘤抗原，但只有少數(shù)抗原較為特異，且這些抗原免疫原性較弱。在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)：僅激活 CD8+ T細(xì)胞不足以產(chǎn)生有效的細(xì)胞免疫，同時(shí)需要 CD4+ T細(xì)胞參與。而目前的疫苗缺乏這種設(shè)計(jì) 。 ? 第二、疫苗缺乏有效的抗原遞呈。現(xiàn)有的疫苗在此環(huán)節(jié)上存在兩個(gè)嚴(yán)重問題：一是進(jìn)入的大部分疫苗與 APC不能充分接觸難以實(shí)現(xiàn)抗原遞呈；二是即使有少量疫苗被 APC捕獲，也因抗原表達(dá)量甚微難以發(fā)揮有效的抗原遞呈。 ? 第三 、 如何打破機(jī)體免疫耐受 。 腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)Fas的表達(dá)來逃避 Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 。 盡管目前通過采用共刺激分子修飾的疫苗有可能打破機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受 ， 但目前尚缺乏有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 。 ?新的腫瘤靶基因 針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的靶向治療（又稱分子靶藥物）是提高腫瘤治療效果的重要途徑。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤新靶基因被不斷發(fā)現(xiàn)。 生存素（ Survivin）是近年來新發(fā)現(xiàn)的凋亡蛋白抑制因子；阻斷生存素的活化（如采用反義核酸技術(shù)），可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。 ?新的腫瘤靶基因 2022年美國(guó)科學(xué)家在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、多種人類腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種大量存在于細(xì)胞核中的蛋白質(zhì)（ nucleostemin）及其基因，該基因位于人類 3號(hào)染色體，表達(dá) 550個(gè)氨基酸；目前眾多的科學(xué)家一致認(rèn)為該基因亦是某些腫瘤治療的又一靶基因。 ※ 綜上所述，疫苗、細(xì)胞因子、腫瘤血管生成抑制劑及單克隆抗體已成為腫瘤治療的有效方法。它們均涉及到生物醫(yī)藥的重要領(lǐng)域 —— 蛋白質(zhì)表達(dá)與純化技術(shù)， 這正是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的關(guān)鍵所在。 ● 我國(guó)目前生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化最大難點(diǎn)。 ?蛋白表達(dá)載體 ?原核 —— 大腸桿菌表達(dá)體系 ? 真核 —— a 酵母 b 哺乳動(dòng)物細(xì)胞 — CHO細(xì)胞 c 昆蟲 大腸桿菌表達(dá)是目前最成熟的表達(dá)體系。 具有操作簡(jiǎn)單、成本低產(chǎn)量高（表達(dá)量 10%~70%）。 缺點(diǎn)： a、大多以包涵體形式出現(xiàn)（盡管設(shè)計(jì)成分泌型） b、產(chǎn)物缺乏糖基化 c、含有大量?jī)?nèi)毒素，給純化帶來極大不方便 ?酵母是外源基因表達(dá)最理想的真核表達(dá)體系 它具有許多優(yōu)點(diǎn)： ?遺傳背景清楚 ?具有翻譯后修飾加工系統(tǒng)，如糖基化 ?不產(chǎn)生毒素，不含特異性的病毒 ?大規(guī)模發(fā)酵簡(jiǎn)單，成本低 ?表達(dá)產(chǎn)物分泌到胞外，有利于純化 ?表達(dá)量可達(dá)菌體蛋白 10%~30% ?蛋白質(zhì)表達(dá) 蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)的改構(gòu) （改變或不改變氨基酸）
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