腫瘤的內(nèi)分泌治療ppt課件(編輯修改稿)
2025-06-22 00:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 receptor modulators, SERMs) ? 常用的有 他莫昔芬 (tamoxifen, TAM)、托瑞米芬(toremifen, TOR)、屈洛昔芬 (droloxifen)、雷洛昔芬(raloxifen) 等 ? 代表藥物： 三苯氧胺（ TAM） ? TAM是應(yīng)用 最早、最廣的 SERMs， 是目前 各期乳腺癌首選的一線輔助治療用藥 , 也可用于 高危健康婦女乳腺癌的預(yù)防 三苯氧胺 ? 作用機(jī)制： 通過與雌二醇競爭性結(jié)合 ER，抑制雌激素活性而抑制癌細(xì)胞增殖 ? 療效： 絕經(jīng)期后優(yōu)于絕經(jīng)前， ER陽性優(yōu)于陰性 術(shù)前應(yīng)用可提高無病生存率 (DFS)和總生存率 (OS) 受體陽性者術(shù)后口服 TAM 5y，其復(fù)發(fā)率和死亡率分別減少 47%和 26%，對側(cè)乳腺癌發(fā)生率下降 37%～47%， 10年 DFS提高 % 復(fù)發(fā)性乳腺癌手術(shù)及放療后， TAM可顯著提高 DFS, 但對 OS無益 ? 監(jiān)測：長期服用 TAM的 子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為 0. 1%～ 0. 2%，需 每年至少行超聲檢查 1次 ，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度 5～ 8mm時應(yīng)做內(nèi)膜活檢 其他抗雌激素制劑 TOR： ? 又稱法樂通 (fareston)，是 TAM類似物 , 有效率略高于TAM(64%vs52%)，而副作用輕微，提高劑量效果更好 ? 對 TAM耐藥的乳腺癌 ，有效率仍達(dá) 21%～ 33%，一些國家已列為一線用藥 ? TOR代謝在肝 , 分布于肺 , 對 肺轉(zhuǎn)移效果較好 屈洛昔芬： ? 是 TAM衍生物， 結(jié)合受體能力較 TAM強(qiáng) 60倍 , 而 類雌激素作用較弱 , 因而 無致癌性 , 亦 較少引起栓塞癥 ? 與 TOR 相似 , 對軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好 , 骨痛緩解率高 , 常用劑量 40mg/d 其他抗雌激素制劑 雷洛昔芬 ? 最初是用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 ? 服用雷洛昔芬 3年的婦女，患乳腺癌風(fēng)險比對照組下降 76% ? 研究表明： 對乳腺和子宮內(nèi)膜表現(xiàn)抗雌激素樣作用 對骨及心血管系統(tǒng)則表現(xiàn)類雌激素樣作用 ? 可 預(yù)防乳腺癌的發(fā)生而不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險 , 其治療乳腺癌的效果則與 TAM 相似 甾體類 SERMs，如 fulvestront (PVT, faslodex) ? 純抗雌激素類藥物 ? 作用機(jī)制是抑制 ER的二聚化使雌激素失活 ? 對 TAM耐受者有效 ， 2022年被 FDA批準(zhǔn) 用于曾接受過 TAM治療的ER陽性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療 芳香化酶抑制劑 ? 作用機(jī)制 ：通過抑制芳香化酶的合成及其活性，阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，達(dá)到抑制乳癌細(xì)胞生長，治療腫瘤的目的。又稱“藥物性腎上腺切除” . ? 僅適用于絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌 ； ? TAM耐藥者仍有效 (30%)； ? 易于耐受，適用于一般情況叫差的晚期病人也可應(yīng)用； ? 用于新輔助治療 ：由于特異性、高活性芳香化酶存在于癌組織中 , 故 AI可發(fā)揮局部直接作用； 芳香化酶抑制劑 — 分類 ① 非甾體類藥物 ：通過與亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合，和內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點(diǎn)，從而 可逆性地抑制酶活性 第一代的氨基導(dǎo)眠能 (aminoglutethimide, AG) 第二代的 法倔唑 (fadrozole) 第三代的阿那曲唑 (瑞寧得 ) 和來曲唑 (弗隆 ) ② 甾體類藥物 ：與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相似，可作為假底物競爭占領(lǐng)酶的活性位點(diǎn)，并以共價鍵形式與其 不可逆結(jié)合 ，形成中間產(chǎn)物，引起永久性的酶滅活，從而抑制雌激素的合成 第一代： testolactone 第二代：福美司坦 (蘭他隆 ) 第三代：依西美坦 (阿諾新 ) 第一代：氨魯米特 ? 非選擇性 的 AI； ? 顯著抑制腎上腺及其他類固醇類激素的合成，使用時需服用氫化可的松 ? 副作用較大：有 頭暈、惡心、皮疹 等 , 目前臨床上已經(jīng)較少應(yīng)用 第二代： 甾體類的福美司坦和非甾體類的法倔唑 ? 選擇性 的 AI ? 福美司坦副作用相對較少 , 但其療效并不優(yōu)于三苯氧胺 ? 法倔唑的副作用為 抑制醛固酮 等 ? 使用程度上受限 第三代：非甾體類的阿那曲唑和來曲唑以及甾體類的依西美坦 ? 20 世紀(jì) 90年代研制 高選擇性 AI ? 副作用較少 ， 沒有抑制腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮的作用 , 近年來成為人們研究的熱點(diǎn) 促黃體生成素釋放激素類似物 作用機(jī)制： ? 通過負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素 (GnRH/LHRH) ? 競爭性與垂體細(xì)胞膜上的 GnRH受體或 LHRH 受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生 FSH和 LH，從而減少卵巢分泌雌激素 代表藥： 戈舍瑞林 (zoladex, 諾雷德 )： ? 可代替卵巢切除術(shù) , 治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌 ? 適應(yīng)于 卵巢功能完好的絕經(jīng)前患者 孕激素 ? 作用機(jī)制：通過改變身體內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng) 負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生 LH和 ACTH，或 通過孕激素受體作用乳腺癌細(xì)胞 ? 常用藥：甲孕酮 (MPA) 和甲地孕酮 (MA) 新輔助內(nèi)分泌治療 ? 絕經(jīng)后激素受體陽性患者術(shù)前治療 的一種選擇 ? 適合不宜化療的老年患者 ? 新輔助內(nèi)分泌治療腫瘤縮小后，再考慮手術(shù)切除 ? 術(shù)前內(nèi)分泌治療有效的患者 , 術(shù)后可采用 同樣的藥物作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 ? 有關(guān)來曲唑的 P024 臨床研究結(jié)果表明，第三代芳香化酶抑制劑 來曲唑 對絕經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM，提高有效率， 增加保乳機(jī)會 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)前激素受體陽性患者的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇 : ① 先用 TAM 2～ 3 年 , 如進(jìn)入絕經(jīng)后可以改用芳香化酶抑制劑 ②如果 TAM 2～ 3 年后依然未絕經(jīng) , 可以繼續(xù)使用 TAM至 5 年 , 如 5 年后進(jìn)入絕經(jīng)后 , 再用 5 年來曲唑作為后續(xù)強(qiáng)化治療 ③對部分不適合用 TAM治療或有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的絕經(jīng)前患者 , 可以考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后激素受體陽性患者可選擇 : ① 術(shù)后 5年阿那曲唑或來曲唑 ② TAM 2～ 3 年后 , 再序貫使用 2～ 3 年依西美坦或阿那曲唑 ③ TAM5年后 , 后續(xù)強(qiáng)化使用來曲唑 5年 ④各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療的患者 , 仍然可以用 TAM 5 年 ? 一般認(rèn)為輔助內(nèi)分泌治療開始的時間為化療結(jié)束后，不宜與化療同時進(jìn)行 早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治
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