胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-06-22 18:15 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 LRP的臨床意義 Pgp、 MRP和 LRP蛋白及其基因表達(dá)水平與人類腫瘤原發(fā)性和獲得性耐藥有關(guān) 。 Yeh研究了 Pgp在胃癌中表達(dá)與化療療效 （ 含柔紅霉素或依托泊苷的方案 ） 之間的關(guān)系 ， 發(fā)現(xiàn) 30例患者中 3例 Pgp陽(yáng)性 ， 其中無(wú)一例化療有效 ，但 27例陰性中 19例化療有效 (P=)， 說(shuō)明Pgp與胃癌化療反應(yīng)相關(guān) 。 Ichiyshi 等研究發(fā)現(xiàn)胃癌中 MRP表達(dá)者則對(duì)阿霉素和 Etoposide等耐藥 。 Endo 在 4種胃癌細(xì)胞株 、 43例胃癌組織及 17例癌旁正常組織中 ,RTPCR、 Southern雜交及免疫組化結(jié)果表明 ， MRP在胃癌組織中陽(yáng)性表達(dá)為%， 在正常胃組織中為 88%， 在胃癌細(xì)胞株中為 75%（ 3/4株 ） 。 MTT法測(cè)定了標(biāo)本對(duì)順鉑 、柔紅霉素和 VP16的敏感性 。 結(jié)果表明 ， 不表達(dá)MRP的對(duì)柔紅霉素 、 順鉑和 VP16較敏感 。 4種胃癌細(xì)胞株中 MRP表達(dá)陰性者對(duì)順鉑 、 柔紅霉素和VP16較敏感 。 最近的研究發(fā)現(xiàn) MRP MRP3與柔紅霉素 、 順鉑 、長(zhǎng)春新堿等耐藥性有關(guān) 。 (二 )p53與胃癌耐藥 P53是目前與化療敏感關(guān)聯(lián)較高的基因 ， 不僅與凋亡和 DNA修復(fù)有關(guān) ， 而且在惡性腫瘤中突變率最高 。 （ 1） p53與細(xì)胞周期阻滯 p53可引起 G0/G1期和 G2/M期阻滯： （ 1） 由野生型 p53激活片段 （ WAF1） 基因產(chǎn)物 p21介導(dǎo) G0/G1期阻滯 。 p21為周期素依賴性蛋白激酶抑制劑 ， p21水平增高 ， 導(dǎo)致 Rb蛋白磷酸化不足 ， 阻止轉(zhuǎn)錄因子 E2F活性 ， 因此細(xì)胞周期阻滯于 S期前 。 （ 2） 調(diào)節(jié)增殖細(xì)胞核抗原 （ PCNA） 。 p21作用于DNA聚合酶 Ⅱ δ和 Ⅱ ε的輔助因子 PCNA， 使 PCNA受抑 ， G1和 G2期阻滯 。 另一受 p53調(diào)控并影響細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)的基因是 GADD45（ growth arrest DNA damage） ， 其通過(guò)結(jié)合PCNA抑制 DNA合成 ， 并有 DNA修復(fù)的作用 。 近期還發(fā)現(xiàn)p53還有 p21非依賴性 G0/G1期阻滯 ， 涉及一個(gè) “ Siab”的蛋白家族 。 （ 3） p53及其效應(yīng)因子 p21尚參與細(xì)胞周期第二檢測(cè)點(diǎn) G2/M過(guò)度期協(xié)調(diào) ， 主要發(fā)生于 pRb陰性細(xì)胞 ， 否則 ，p21仍以介導(dǎo) G1期阻滯為主 。 （ 4） p53調(diào)控的 1433ζ蛋白是 DNA損傷制劑誘導(dǎo)的強(qiáng)表達(dá)蛋白 ， 其功能是導(dǎo)致 G2期阻滯 。 G2/M阻滯的細(xì)胞更易導(dǎo)致凋亡 。 在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都存在藥物誘導(dǎo) p53表達(dá)所致細(xì)胞周期阻止現(xiàn)象 。 （ 2） p53對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控 p53激活凋亡途徑 ,一是 p53依賴的序列特異性反式激活（ SST） 途徑 ， 誘導(dǎo)表達(dá) p53下游的凋亡相關(guān)基因 ， p53誘導(dǎo)凋亡的主要途徑；另一途徑是非 SST性凋亡 ， p53與涉及DNA合成 、 修復(fù)及凋亡的蛋白結(jié)合成蛋白復(fù)合體調(diào)節(jié)凋亡的發(fā)生 。 正常情況下 bax、 bcl2構(gòu)成異二聚體維持細(xì)胞穩(wěn)定 ，當(dāng) p53接受刺激信號(hào)后可誘生 bax使 bax、 bcl2失去平衡 ， 觸發(fā)凋亡途徑 。 p53還通過(guò) bcl2基因 p53依賴性負(fù)應(yīng)答抑制 bcl2表達(dá) ， bcl2可在細(xì)胞周期的多環(huán)節(jié)上防止 p53誘導(dǎo)的凋亡和細(xì)胞周期阻滯； p53能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面的 CD95表達(dá) ，p53的激活還促使胞漿內(nèi)的死亡受體重新分布至胞膜 。 p53的促凋亡作用使得腫瘤細(xì)胞可能對(duì)抗癌劑更敏感；而其細(xì)胞周期阻滯作用又有益于 DNA的修復(fù) ， 增加對(duì) DNA損傷化療制劑的抗性 ， 顯示出 p53對(duì)化療敏感性調(diào)節(jié)的兩面性 。 （ 3） p53對(duì)化療藥物敏感性的影響 Cascinu 等對(duì)局部進(jìn)展期不能被切除的 30例胃癌進(jìn)行化療 ， 化療方案為每周順鉑 40mg/m2， 表阿霉素 35 mg/m2， 5FU 500 mg/m2,6SLeucovorin 250 mg/m2, 及谷胱甘肽 1500 mg/m2共 8次 。 以 CT和內(nèi)鏡評(píng)價(jià)治療效果 ， 作者發(fā)現(xiàn) P53陰性者化療的反應(yīng)率顯著高于 P53陽(yáng)性者 （ 71%與 12%， P= ） 。 作者認(rèn)為術(shù)前 P53狀態(tài)與胃癌病人化療反應(yīng)有關(guān) 。 P53可結(jié)合 DNA斷端 ， 進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)；可結(jié)合 DNA的特定序列 ， 阻止 DNA復(fù)制；激活抗增殖基因的表達(dá) ， 使細(xì)胞停止于 G1期 ， 限制細(xì)胞的分裂 。 P53基因發(fā)生突變 ， 則腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性差 。 （ 4） p53調(diào)控腫瘤細(xì)胞藥物敏感性分子機(jī)制 MDR1基因 組織蛋白酶 D（ CD） 在卵巢癌 、 肺癌和白血病等腫瘤細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)暴露于阿霉素后 ，CD mRNA水平改變與 p53狀態(tài)有關(guān) ， 普遍存在野生型 p53腫瘤 CD mRNA表達(dá)水平增高 ， 而在突變 p53表達(dá)水平降低 ， 并且在CD啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn) 2個(gè)與 p53蛋白特異性結(jié)合的 DNA位點(diǎn) ， 用組織蛋白酶抑制劑抑胃酶肽 A1可抑制 p53依賴性凋亡 。 （ 4） p53調(diào)控腫瘤細(xì)胞藥物敏感性分子機(jī)制 微管相關(guān)蛋白 4（ MAP4） PAG608（ p53激活基因 608） GML基因 糖基磷脂酰肌醇錨定分子樣蛋白基因 ，該基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)含子包括 p53結(jié)合位點(diǎn) ， 介導(dǎo) p53的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用 ， 在體外參與 p53誘導(dǎo)的細(xì)胞周期控制和
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