胃癌化療多藥耐藥研究進展-資料下載頁
2025-05-26 18:15本頁面
【正文】 ， 線粒體特異性核糖體 、 tRNA及其它成分參與線粒體轉(zhuǎn)錄 。 mtDNA編碼的 13種肽對呼吸鏈上 4種復合物是特異性的 ， 7種是 NADH脫氫酶成分 （ ND1ND6） ， 1種參與構(gòu)成 CoQ細胞色素 C還原酶即細胞色素 B， 還有 3種是細胞色素 C氧化酶 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 亞單位成分 ， 剩余 2種構(gòu)成 ATP合成酶 （ FoF F1是 ATP合成酶的催化蛋白 ， Fo是 ATP合成酶離子誘導部分 ） 。 mtDNA轉(zhuǎn)錄的一條 mDNA, 鏈上同時含有 13種肽和 tRNA和 mRNA并可同時翻譯 ， 因此它們的表達不需其它特異性因子協(xié)調(diào) 。 線粒體基因編碼的蛋白均參與線粒體的氧化過程 。 (2)mtDNA與腫瘤耐藥 MtDNA缺失可增加細胞對順鉑的敏感性 ，這種作用可經(jīng)轉(zhuǎn)化正常血小板線粒體逆轉(zhuǎn) ，但 bax、 bcl 多藥耐藥基因 （ MDR） 及多藥耐藥性相關(guān)蛋白 （ MRP） 的 mRNA表達無改變 。 mtDNA與耐藥和 Pgp基因表達有關(guān) 。 三、胃癌多藥耐藥性逆轉(zhuǎn) Pgp或 MRP相關(guān) MDR的藥物逆轉(zhuǎn)劑 分 類 逆 轉(zhuǎn) 劑 作 用 機 制 鈣通道阻滯劑 維拉帕米、 caroverine 抑制 mdrl、 MRP mRNA和蛋白表達 鈣調(diào)素抑制劑 吩噻嗪、三氟吡拉嗪 Pgp或 MRP竟爭性抑制劑 奎尼丁類 奎尼丁、奎啉 MS209 同上 咪唑噻唑類 N2761 N2761 27617 同上 利尿酸類 丙磺舒 同上 免疫抑制劑 環(huán)孢素 A及類似物 PSC833 同上 tripranol及類似物 他莫昔芬、氯米芬 同上 合成異戊二烯樣藥物 N（ P甲苯基）雙苯丙胺 同上 抗瘧藥 氯喹 同上 去污劑 吐溫 80 同上 單克隆抗體 MRK16 免疫抑制作用 反義寡核苷酸 mdrlAS MRPAS 抑制 Mdrl/Pgp和 MRP蛋白表達 目前已應用于臨床作 MDR逆轉(zhuǎn)治療的藥物主要包括鈣通道阻滯劑和環(huán)孢素及類似物PSC833等 。 Litchman等用 PSC833聯(lián)合化療治療難治性和復發(fā)性白血病 ， 總有效率為 44%， 其中完全緩解率為 32%， 部分緩解率為 11%。 鈣拮抗劑異搏定 、 環(huán)孢菌素 A、 利血平 、 奎尼丁以及蒽環(huán)類等對實體瘤的效果不理想 ，而且毒性大 ， 限制了其臨床應用 。 槲皮素（ quercetin） 及其衍生物是植物界分布最廣的黃酮類化合物 ， 近期研究發(fā)現(xiàn)槲皮素是強有力的 MDR逆轉(zhuǎn)劑 ， 并且由于它是天然黃酮類物質(zhì) ， 廣泛存在于水果 、 蔬菜及多種中草藥中 ， 毒副作用低 ， 在腫瘤的化學治療中具有十分良好的應用前景 。 槲皮素可抑制其MDR1基因的轉(zhuǎn)錄活性 ， 減少 Pgp的表達 。槲皮素可逆轉(zhuǎn) MRP介導的 MDR。 四、多藥耐藥基因的檢測 (一 )多藥耐藥基因的檢測 體外 MDR株有耐藥基因擴增 ， 但人體內(nèi)腫瘤耐藥細胸內(nèi)常無耐藥基因擴增 ， 因此臨床標本一般不檢測基因擴增 。 檢測基因擴增的方法有聚合酶鏈反應 (PCR)和 Southern blot分子雜交技術(shù) 。 (二 )多藥耐藥基因 mRNA表達程度檢測 mRNA檢測方法有 Northern blot、 RNA酶保護法 、 mRNA原位雜交及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應 (RTPCR)等 ， 其中以 mRNA原位雜交及 RTPCR法常用 ， 因其可分析少量活檢組織 。 （三）多藥耐藥基因蛋白表達程度和功能的檢測 檢測耐藥基因蛋白表達程度包括免疫印跡分析(Western blot)及免疫組織化學 。 檢測耐藥基因蛋白功能主要使用流式細胞儀 (FCM)。 FCM可同時檢測蛋白表達和分析耐藥蛋白功能 ， 并可在有MDR逆轉(zhuǎn)劑 （ 如維拉帕米 、 環(huán)孢素 A） 或無逆轉(zhuǎn)劑下分別檢測藥物 （ 如柔紅霉素 ） 或染料 （ 羅丹明 123） 的排出 ， 為臨床應用逆轉(zhuǎn)劑克服 MDR提供依據(jù) 。 FCM不足之處在于不能定量檢測 ， 且FCM臨床上尚未普及 。 五、討論 MDR機制復雜多樣 ， 不同腫瘤其耐藥機制可能不同 ， 同一腫瘤對同一種藥物可能有多種機制 。 ① 關(guān)于 MDR機制 ， Pgp與 MDR，MRP基因家族及 LRP介導的耐藥機制； ②多藥耐藥基因的調(diào)控方面 ， Beck等研究了蛋白激酶 C（ PKCα、 β β η、 θ、 μ）與 MDR MRP和 LRP基因表達之間關(guān)系 ，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者 PKCη表達與 MDR MRP和 LRP基因表達顯著相關(guān) ， 認為 PKCη可能是該類腫瘤多藥耐藥基因異常表達的調(diào)節(jié)因子 。 ③ MDR逆轉(zhuǎn)方面 ， 目前有效的 MDR逆轉(zhuǎn)劑尚不多 ， 且副作用較多 。 近來有報道將抗腫瘤藥物與蛋白 、 多肽等載體交聯(lián) ， 或包入脂質(zhì)體 ， 可以克服藥物外排 ，逆轉(zhuǎn) MDR；而將化療藥物與單克隆抗體相連 ， 借助抗體 抗原的特異識別機制 ， 實現(xiàn)藥物的主動靶向 。 某些中藥可能對 MDR有逆轉(zhuǎn)效果 。耐藥細胞內(nèi)植入 MDR1或 （ 和 ）MRP反義基因則成功地克服了 MDR，RNA 干擾技術(shù) 成功地克服了MDR1/Pglycoprotein MDR， 顯示了基因治療對 MDR逆轉(zhuǎn)的應用前景； ④ 開發(fā)和研制多藥耐藥基因特異性單抗 ， 為 MDR機制的研究及臨床應用提供基礎(chǔ) 。
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