【正文】 NP靶向性 被動(dòng)靶向101口服 納米粒口服給藥納米粒特點(diǎn)：(1) 提高難吸收藥物的口服生物利用度 。 (2) 增加蛋白類藥物活性，疫苗口服遞藥；(3) 控制藥物釋放 。 (4) 減少藥物對胃腸黏膜的刺激 。 (5) 提高藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性102q 修飾納米粒 主動(dòng)靶向?半乳糖修飾：易被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取 ? 甘露糖修飾：被Ｋ細(xì)胞攝取? 抗體修飾： 使納米粒與特定抗原細(xì)胞 結(jié)合 ,提高其專屬靶向性? 特異性配體修飾?ＰＥＧ等親水性物質(zhì)修飾 延長循環(huán)時(shí)間? 磁性納米粒： 可利用外加磁場而具有特定位置靶向作用 103216。納米粒應(yīng)用：靶向和定位給藥黏膜吸收治療抗生素類藥物治療細(xì)胞內(nèi)感染蛋白質(zhì)多肽控釋基因治療是一種性能優(yōu)良、具有廣闊前景的新型治療系統(tǒng) 104納米粒給藥系統(tǒng)已成功應(yīng)用于 :① 癌癥治療 ：② 胞內(nèi)感染：提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥 治療細(xì)胞內(nèi)致病原 感染療效 ③ 應(yīng)用于口服多肽、蛋白制劑： 可防止藥物在消化道失活 ,提高生物利用度④ 眼或鼻用粘膜給藥： 如普通滴眼劑消除半衰期僅 1～ 3min 因粘附于結(jié)膜 /角膜 ,延長藥物作用時(shí)間 105216。腫瘤 靶向l 腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)： 吞噬能力較強(qiáng) 組織通透性大 靜脈給藥納米?？稍谀[瘤內(nèi)輸送 ,從而提高療效 ,減少給藥劑量和毒性反應(yīng)?被動(dòng)靶向性 ：﹤ 100nm的納米粒 ,能夠通過肝部不連續(xù)上皮 ,到達(dá)肝薄壁細(xì)胞組織 ,能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi) 通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，避免細(xì)胞膜上 Pgp作用； 腫瘤血管壁對納米球有生物粘附性；納米粒靶向性應(yīng)用納米粒靶向性應(yīng)用106216。阿克拉霉素 A氰基丙烯酸異丁酯納米粒： 體外抗肝細(xì)胞瘤效果均明顯優(yōu)于游離的阿克拉霉 素 Aq主動(dòng)靶向216。免疫調(diào)節(jié)劑納米囊： 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其抗轉(zhuǎn)移瘤的作用比游離狀態(tài)制劑更有效216。栓塞化療： 阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒 碘油乳劑， 具有良好的肝靶向性、緩釋性及生物可降解性216。磁性納米粒腫瘤靶向107一些微生物可透過細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)生長繁殖引起病變 胞內(nèi)感染，如白色念珠菌、傷寒沙門菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、病毒等。l游離抗生素藥物 進(jìn)入感染細(xì)胞局限性：– 抗生素胞內(nèi)活性降低、濃度有限– 胞內(nèi)滲透性差– 胞內(nèi)細(xì)菌處于靜息或蟄伏狀態(tài)，持續(xù)長時(shí)間不分裂216。胞內(nèi)感染 抗生素納米粒給藥系統(tǒng)108l抗生素 納米粒 ：通過內(nèi)吞 /融合途徑將藥物帶人細(xì)胞，提高藥效；216?？股?包封后 ,改變了其藥代動(dòng)力學(xué)：– 增加血漿半衰期和 AUC值 ,降低了表觀分布容積 允許增加最大耐藥劑量 ,提高治療指數(shù)；– 降低毒藥物副作用： 如：抗結(jié)核藥、氨基糖苷類的肝、腎毒性； 其他抗生素的不同副作用等216。胞內(nèi)感染 抗生素納米粒給藥系統(tǒng)109例：l氨芐青霉素 聚氰基丙烯酸烷酯納米粒– 對鼠沙門菌病的抗菌效應(yīng)增加 120倍216。納米?？商岣咚幬矬w內(nèi)捕獲、滯留和生物利用度216。超結(jié)構(gòu)自動(dòng)放射攝影術(shù)顯示：所載氨芐西林能影響細(xì)菌壁并通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞而作用l 其它抗菌素： 如兩性霉素 B、 慶大霉素 、丁氨卡那霉素 納米粒等216。胞內(nèi)感染 抗生素納米粒給藥系統(tǒng)110216。細(xì)胞內(nèi)靶向 基因治療一些特殊的納米粒還可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu) ,從而達(dá)到基因治療的目的216。利用納米技術(shù)可使 DNA通過主動(dòng)靶向定位于細(xì)胞? 將質(zhì)粒 DNA濃縮至 50～ 200nm并帶上 負(fù)電荷 ,有助于其對細(xì)胞核的有效入侵 。? 插入位點(diǎn)影響因素 : 取決于納米粒子的大小、結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)納米粒的靶向性納米粒的靶向性111納米粒靶向應(yīng)用 　216。血管內(nèi)靶向q聚乳酸 乙醇酸 (PLGA)包載 抗細(xì)胞增生藥物 細(xì)胞松弛素 B的生物降解性納米球? 研究表明 : 載藥納米球可穿透結(jié)締組織并被靶部位的血管壁吸收 ,可用介入方法將 NP導(dǎo)入血管內(nèi)病灶部位 : 在血管局部組織內(nèi)緩慢釋放藥物 ,維持長期局部有效藥物濃度 ,達(dá)到有效治療心血管再狹窄及其他血管疾病的目的112q載藥納米粒腦靶向 機(jī)理：⑴ 納米粒表面上包封親水性表面活性劑 ,或連接聚乙二醇或其衍生物 ,減少與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膜的親和性 ,避免吞噬 ,提高對腦組織靶向性如： 阿霉素毫微粒 以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體 ,以吐溫 80為包封材料制備 ,研究結(jié)果表明腦中阿霉素濃度是對照組的 60倍 .被覆 吐溫 80可抑制泵出系統(tǒng)尤其 P糖蛋白的作用，增加腦內(nèi)藥物分布納米粒的靶向性納米粒的靶向性 腦靶向113載藥納米粒腦靶向：⑵ 納米?？赡芤?胞吞 (endocytosis)形式進(jìn)入上皮細(xì)胞然后釋放藥物進(jìn)入腦組織； 最近 Alyautdin等已證實(shí)包有吐溫 80毫微粒是以細(xì)胞內(nèi)吞方式進(jìn)入腦中⑶ 載藥納米?？煽缒?(transcytosis)通 過上皮細(xì)胞層114⑷ 納米粒可導(dǎo)致上皮細(xì)胞間的致密連接開放，使藥物能以游離形式 /與納米粒連接形式穿透致密連接；⑸ 納米粒被吸附于毛細(xì)血管壁，保留在腦毛細(xì)血管血液中數(shù)量增加，形成局部濃度梯度，促使跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；⑹ 表活劑溶解上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)，導(dǎo)致膜流動(dòng)性增加；載藥納米粒腦靶向：115q受體介導(dǎo)的腦靶向 主動(dòng)靶向 ( receptor mediated delivery system ) 血 腦屏障 內(nèi)皮細(xì)胞 上有大量 受體 ,通過克隆其特異性抗體 ,并以之為藥物載體 ,可實(shí)現(xiàn)藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)l目前研究發(fā)現(xiàn)血 腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有： 己糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 載體介導(dǎo)的多肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 腦血管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等116q單克隆抗體導(dǎo)向腦靶向腦毛細(xì)血管內(nèi)皮上具有豐富的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，可介導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白的內(nèi)吞：216。利用 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 (OX26),把神經(jīng)生長因子 (NGF)連到鼠源性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體上 ,實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)生長因子腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)q腦靶向前體藥物腦靶向前體藥物將藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增加其脂溶性使易將藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增加其脂溶性使易于穿透于穿透 BBB進(jìn)入中樞系統(tǒng)進(jìn)入中樞系統(tǒng) ， 然后修飾基團(tuán)水解然后修飾基團(tuán)水解釋放出原藥。釋放出原藥。216。 如 LDopa為多巴胺的前藥，脂溶性增加易于透過BBB 117q骨髓靶向 骨髓病變 ， 或因腫瘤浸潤、化療藥物或嚴(yán)重感染受到抑制等216。骨髓病變靶向性治療： 提高藥物在骨髓內(nèi)分布216。骨髓活性的保護(hù)： 可促使骨髓細(xì)胞自我更新、分裂增殖 ,并提高其活性并避免血象中不良反應(yīng) 如：人粒細(xì)胞集落刺激因子 (G2CSF) 聚氰基丙烯酸烷酯毫微粒：可提高在骨髓內(nèi)分布 . 納米粒的靶向性納米粒的靶向性118216。粒徑控制： 研究表明粒徑是影響微粒進(jìn)入骨髓的關(guān)鍵因素 有研究報(bào)道 ﹤ 100nm微?？蛇M(jìn)入骨髓 , 粒徑越小越容易，如：5～ 50nm198Au顆粒 40% 聚集于骨髓；10～ 30nm99mTc白蛋白毫微粒骨髓內(nèi)放射量是 99mTc膠態(tài)硫的 6倍 骨髓靶向119216。載體材料的組成和表面修飾216。增加膽固醇含量 可顯著降低肝攝取 ,并提高骨髓的攝取如：靜注富含膽固醇的小單室脂體 (64177。 6)nm72h后 25% 總劑量聚集于骨髓216。荷負(fù)電 的磷脂酰絲氨酸可顯著提高骨髓吞噬216。poloxamer407處理聚苯乙烯毫微粒(60nm), 可使兔骨髓分布量提高約10 倍，大鼠骨髓分布達(dá) 3 倍。骨髓靶向120216。主動(dòng)靶向 利用單克隆抗體或特定受體介導(dǎo) 抗原 CD33是急性淋巴細(xì)胞白血病 (AML)細(xì)胞上一糖蛋白分子 , 制備抗 CD33鼠源單克隆 抗體 M195(IgG2a)用于治療 10位急性淋巴細(xì)胞白血病病人 ,表明可快速進(jìn)入骨髓特異性與白血病細(xì)胞結(jié)合 ,選擇性殺滅病變細(xì)胞 ； 人源單抗 M195(IgG1)表明具特異性骨髓靶向性 ,且不導(dǎo)致免疫反應(yīng)。骨髓靶向121其它類型納米粒l聚合物膠束 (Polymeric micelles)l藥脂體 （ Pharmacosomes）l固體脂質(zhì)納米粒 (solidlipidnanoparticle,SLN) 或脂質(zhì)納米球 (lipidnanosphere) l納米乳 (Microemulsion)l 122q聚合物膠束 (Polymericmicelles)聚合物膠束是近年來發(fā)展的新型納米載體 。l 是一類同時(shí)具有親水性和疏水性基團(tuán)兩親性 嵌段共聚物 或 接枝共聚物 ，在水中能自發(fā)形成核殼結(jié)構(gòu)的球形膠束，完成對藥物的增溶和包裹l 特點(diǎn)： ?具有親水性外殼及疏水性內(nèi)核，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物 ?親水性的外殼具備 “隱形 ”特點(diǎn)123l 具有 優(yōu)良的組織透過性： 粒徑小而均勻，可在具有滲漏性血管的組織 (如腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū) )聚集，即所謂增強(qiáng)透過和滯留效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)。具有克服血 腦屏障 (BBB)的功能l 主動(dòng)靶向性結(jié)合特異性配體或抗體l 長循環(huán)特點(diǎn)l 良好的穩(wěn)定性和生物相容性載藥膠束特點(diǎn)載藥膠束特點(diǎn)124q 藥脂體藥脂體 （（ Pharmacosomes））l 定義 :藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合后 (形成兩親性前體化合物 )， 在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自動(dòng)形成的膠體分散體系l 存在形式： 根據(jù)藥物與脂質(zhì)結(jié)合的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同， 超細(xì)小的囊狀、膠束或聚集體l 大?。?10～ 200nm， 屬于納米粒范疇l 特點(diǎn)： 形成的藥物 載體復(fù)合物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，能提高靶向性，增加穩(wěn)定性，提高藥物包封率、避免藥物滲漏 125q固體脂質(zhì)納米粒 (solidlipidnanoparticle,SLN) 或脂質(zhì)納米球 (lipidnanosphere) l 是一類以脂肪油為基質(zhì) ,外包磷脂 ,粒徑200nm的微球或微粒l 與脂質(zhì)體相似之處 : 可選擇性地蓄積于靶部位 ,改變藥物的體內(nèi)分布216。 脂質(zhì)納米粒制備方法 : 一般采用高壓乳勻機(jī) ,將藥物、卵磷脂 ,油相加熱后加至含水和甘油的水相中 ,高速攪拌 ,用氫氧化鈉調(diào)pH,再經(jīng)高壓滅菌即得 126展望靶向制劑：生物利用度高 /毒性副作用小 /療效確切 我國制劑研究的重點(diǎn)l被動(dòng)靶向：– 微粒粒徑控制 /表面性質(zhì)的確定l主動(dòng)靶向：– 特異性更好 /靶向性更強(qiáng)、毒性副作用更小研究熱點(diǎn) ， 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入 ， 將有更多的靶向制劑應(yīng)用臨床127內(nèi)容回顧：l概述l類別l靶向性質(zhì)量評價(jià)l靶向性原理l典型的靶向制劑脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米粒 ……靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展Advanced on Targeting Drug Delivery System 128思考題： 1何謂靶向遞藥系統(tǒng) (TDDS/TDS)？其特點(diǎn)和臨床應(yīng)用有哪些？2靶向性評價(jià)指標(biāo)有哪些？分別解釋其含義。3舉例說明靶向給藥系統(tǒng)類別及其相應(yīng)的靶向性原理。4試說明如何通過修飾達(dá)到腦、肝、肺、 骨髓以及腫瘤等特定部位靶向給藥？1295說明如下靶向制劑特點(diǎn)，分別舉例 說明其靶向原理以及臨床應(yīng)用 。l 長循環(huán)脂質(zhì)體 l 免疫脂質(zhì)體 l pH敏感脂質(zhì)體 l 溫度敏感脂質(zhì)體 l 磁性微球 l 栓塞微球 l 前體藥物6試說明阿霉素 /兩性霉素 B脂質(zhì)體特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用意義。 130131