【正文】 l 如 絲裂霉素 C磁性微囊 對(duì)荷有膀胱癌的兔，在外加磁場 3GS， 靜注 10例 順鉑熱敏脂質(zhì)體 ：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升溫時(shí)脂質(zhì)體選擇性集中于腫瘤細(xì)胞； 物理化學(xué)靶向 （ Physicochemical targeting）45q熱敏脂質(zhì)體 結(jié)合抗體 〈 交聯(lián) 〉 特點(diǎn)：PH不同，該類脂存在兩種平衡構(gòu)型： PH降低時(shí)，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋放 物理化學(xué)靶向 （ Physicochemical targeting）47q栓塞微球 動(dòng)脈栓塞給藥l將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動(dòng)脈,栓塞于某些特定的組織，使這些組織的 病灶缺氧 、 壞死的方法l 如抗癌藥物栓塞微球，通過栓塞切斷對(duì)靶區(qū)的血供和營養(yǎng)，使靶區(qū) 腫瘤細(xì)胞缺血壞死 ，同時(shí)達(dá)到 局部較高血藥濃度l 特點(diǎn)：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用 物理化學(xué)靶向 （ Physicochemical targeting）48l 微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點(diǎn)：l 1.可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平 ， 降低體 循環(huán)中藥物濃度 ， 藥物治療指數(shù)提高；l 如：抗肝癌藥米托蒽醌 EC微球，用狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)表明肝藥濃度高，平均滯留時(shí)間為注射劑的 栓塞微球 動(dòng)脈栓塞給藥49典型的靶向制劑典型的靶向制劑（ 1）脂質(zhì)體 (liposomes) （ 2） 乳劑 (emulsion) （ 3） 微球 (microspheres) （ 4） 微囊 (microcapsules) ( 5 ) 納米粒 (nanoparticles) ……靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)(Targeting Drug Delivery System ,TDDS)50五、典型的靶向制劑（ Liposomes） 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內(nèi)所構(gòu)成的超微球狀囊泡v這種具有類似生物膜雙分子層結(jié) 早在早在 60年代初，年代初， 英國學(xué)者英國學(xué)者 Bangham和和 Standish就發(fā)現(xiàn)：就發(fā)現(xiàn)： 磷脂分子磷脂分子 分散在水中會(huì)自然形成排分散在水中會(huì)自然形成排列有序的多層囊泡，列有序的多層囊泡， 每一層均為脂質(zhì)雙分子每一層均為脂質(zhì)雙分子層，各層之間被水隔開層，各層之間被水隔開51 space52liposomes水溶性藥物：在中心水性空間或?qū)娱g水性空間幾個(gè) um之間 ofunilamellarvesicles(SUVs) 2080nm (50nm) Freezefracture兩性霉素脂質(zhì)體 降低藥物毒性 ⑤可與細(xì)胞相互作用并將藥物輸人細(xì)胞內(nèi)，增加藥物透過細(xì)胞膜的能力216?？拱┧? 載藥量：指脂質(zhì)體中所含藥物的重量百分率 包封率 = [ W脂 藥 /（ W脂藥 +W介藥 ） ]*100% 包封率不得低于 80% 61Liposomes// 64 （ phagocytosis/endocytosis）脂質(zhì)體膜與細(xì)胞膜構(gòu)成成分相似，兩者的緊密結(jié)合導(dǎo)致融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)溶酶體消化釋放藥物liposomes/脂 質(zhì)體體內(nèi)作用機(jī)制66Liposomes/脂質(zhì)體靶向性研究方法：脂質(zhì)體組成調(diào)整 /表面修飾受體 /抗體介導(dǎo)pH? 新型熱敏 /光敏脂質(zhì)體 ? 脂質(zhì)體表面摻入特異性成分 如：糖基修飾的脂質(zhì)體 半乳糖殘基 /葡萄糖殘基 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 甘露糖殘基 Ｋ細(xì)胞所攝取 ,肺靶向性?制藥公司 )隨后 ,此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)； 應(yīng)用于由于人體免疫缺乏病毒 (HIV)% 。脂質(zhì)體作為 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體 是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一l 有效地殺死寄生蟲，同時(shí)也極大降低了藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；抗寄生蟲藥物的載體76達(dá)炎癥部位，就可以內(nèi)吞、融合后釋藥； 降低給藥劑量，減少因劑量過高引起的 可的松棕櫚酸酯脂質(zhì)體 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：潑尼松龍脂質(zhì)體 給大鼠臀部注射：Electron提高 難溶性 藥物溶解度216。使用混合溶劑、 制成含藥靜脈注射用脂肪乳優(yōu)點(diǎn)：l 可提高藥物溶解度；l 不需引入有機(jī)溶劑，可大大提高載藥量并實(shí)現(xiàn)靜脈注射，同時(shí)也可避免上述問題。減輕不良反應(yīng)l 靜脈注射用脂肪乳劑不含或僅含少量有機(jī)溶劑，對(duì)血管刺激性較小；同時(shí)，外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性；l 具有一定靶向性，可降低非靶區(qū)藥物的濃度l 例：紫杉醇注射劑l 含有聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor)靜脈注射用脂肪乳劑 的靶向性被動(dòng)靶向 (passive的臟器組織l 抗癌藥物 靜脈脂肪乳劑，注入體內(nèi)后可明顯提高在肝、脾、肺及淋巴等部位l 較高的淋巴藥物濃度可有效防止癌細(xì)胞從淋巴途徑轉(zhuǎn)移 /局部治療淋巴系統(tǒng)腫瘤 87q去氫駱駝蓬堿靜脈注射用脂肪乳劑l 可顯著提高藥物在肝、脾、淋巴等器官的A)倍以上；216。心、肺、腎的濃度 靜脈注射用脂肪乳劑 的靶向性被動(dòng)靶向 (passive用 PEG與抗體同時(shí)接在乳劑表面；l (2)靜脈注射用脂肪乳劑靜脈注射用脂肪乳劑 的靶向性90l PEG乳劑相連：其識(shí)別能力不受 PEG衍生物制備長循環(huán)乳劑，然后將抗 B是指藥物分子分散或被吸附在高分子聚合物載體中而形成的一種微粒分散系統(tǒng)l 微球粒徑 一般在 1~250181。PVA微球?qū)Ω伟┗颊邔?shí)施肝動(dòng)脈栓塞治療 取得良好效果；微球 (Microspheres)93微球 (Microspheres)微球作用特點(diǎn)： 向性： 特異性分布 /修飾靶向 /栓塞： 緩慢釋藥，減少用藥次數(shù)；： 微球 :被肺有效截獲l 微球 : 可透過血管細(xì)胞膜孔而離開血循環(huán) :胰 、 腸、腎的毛細(xì)血管內(nèi)皮膜孔為 5060nm 肝 、 脾、骨髓的膜孔為 100nm腫瘤區(qū)域的毛細(xì)血管由于炎癥比正常者有較 大的滲透性直徑＞ 12提高靶區(qū)藥物 濃度，降低體循環(huán)中藥物濃度 ， 可提高藥物的治療指數(shù) 達(dá)到栓塞和靶向性治療雙重效果微球 (Microspheres)96靶向性 主動(dòng)靶向：?微球表面修飾奧曲肽微球等微球 (Microspheres)97毫微粒 (Nanoparticle/Nanopellet)典型的靶向制劑典型的靶向制劑毫微粒 (納米粒 )：是一類由天然或合成高分子材料為載體形成的載藥固態(tài)膠體微粒 ,粒徑大小介于 10～1000nm； 藥物可溶解、吸附或包裹在材料中216?？晒┻\(yùn)載的藥物范圍廣；適于透皮吸收及胞內(nèi)靶向；iv： 被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)單核巨噬細(xì)胞攝取216。脾 骨髓（ ﹤ 50nm）216。? (2) 增加蛋白類藥物活性，疫苗口服遞藥；(3) 控制藥物釋放 。103216。靶向和定位給藥基因治療③ 應(yīng)用于口服多肽、蛋白制劑： 可防止藥物在消化道失活 ,提高生物利用度④ 眼或鼻用粘膜給藥： 如普通滴眼劑消除半衰期僅 1～ 3min105216。﹤ 100nm的納米粒 ,能夠通過肝部不連續(xù)上皮 ,到達(dá)肝薄壁細(xì)胞組織 ,能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi) 通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，避免細(xì)胞膜上 Pgp作用； 腫瘤血管壁對(duì)納米球有生物粘附性；納米粒靶向性應(yīng)用納米粒靶向性應(yīng)用106216。磁性納米粒腫瘤靶向107/C 其他抗生素的不同副作用等216。超結(jié)構(gòu)自動(dòng)放射攝影術(shù)顯示：所載氨芐西林能影響細(xì)菌壁并通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞而作用l 其它抗菌素： 如兩性霉素 B、 慶大霉素 、216。血管內(nèi)靶向q聚乳酸 乙醇酸 (PLGA)包載 抗細(xì)胞增生藥物 細(xì)胞松弛素 B的生物降解性納米球? 研究表明 : 載藥納米球可穿透結(jié)締組織并被靶部位的血管壁吸收 ,可用介入方法將 NP導(dǎo)入血管內(nèi)病灶部位 : 在血管局部組織內(nèi)緩慢釋放藥物 ,維持長期局部有效藥物濃度 ,達(dá)到有效治療心血管再狹窄及其他血管疾病的目的112q載藥納米粒腦靶向 機(jī)理：⑴ 納米粒表面上包封親水性表面活性劑 ,或連接聚乙二醇或其衍生物 ,減少與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膜的親和性 ,避免吞噬 ,提高對(duì)腦組織靶向性如： 阿霉素毫微粒 以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體 ,以吐溫 80為包封材料制備 ,研究結(jié)果表明腦中阿霉素濃度是對(duì)照組的 60倍 .胞吞 (endocytosis)形式進(jìn)入上皮細(xì)胞然后釋放藥物進(jìn)入腦組織； 最近 Alyautdin并以之為藥物載體 ,GF)216。BBB 117q粒徑控制： 研究表明粒徑是影響微粒進(jìn)入骨髓的關(guān)鍵因素 有研究報(bào)道 ﹤ 100nmnm198Au顆粒 40白蛋白毫微粒骨髓內(nèi)放射量是 99mTc增加膽固醇含量 可顯著降低肝攝取 ,并提高骨髓的攝取如：靜注富含膽固醇的小單室脂體 (6472荷負(fù)電 的磷脂酰絲氨酸可顯著提高骨髓吞噬216。是急性淋巴細(xì)胞白血病 (AML)用于治療 10IgG1)是一類同時(shí)具有親水性和疏水性基團(tuán)兩親性 嵌段共聚物 或 接枝共聚物 ，在水中能自發(fā)形成核殼結(jié)構(gòu)的球形膠束，完成對(duì)藥物的增溶和包裹l 特點(diǎn)： ??retention結(jié)合特異性配體或抗體l 長循環(huán)特點(diǎn)l 良好的穩(wěn)定性和生物相容性載藥膠束特點(diǎn)載藥膠束特點(diǎn)124q 藥脂體藥脂體 （（ Pharmacosomes））l 定義 : 脂質(zhì)納米粒制備方法 : 一般采用高壓乳勻機(jī) ,將藥物、卵磷脂 ,油相加熱后加至含水和甘油的水相中 ,高速攪拌 ,用氫氧化鈉調(diào)pH,再經(jīng)高壓滅菌即得 126展望靶向制劑：生物利用度高 /毒性副作用小 /療效確切 我國制劑研究的重點(diǎn)l被動(dòng)靶向：– 微粒粒徑控制 /表面性質(zhì)的確定l主動(dòng)靶向：– 特異性更好 /靶向性更強(qiáng)、毒性副作用更小研究熱點(diǎn) ， 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入 ， 將有更多的靶向制劑應(yīng)用臨床127內(nèi)容回顧：l概述l類別l靶向性質(zhì)量評(píng)價(jià)l靶向性原理l典型的靶向制劑脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米粒 ……舉例說明靶向給藥系統(tǒng)類別及4說明其靶向原理以及臨床應(yīng)用 。13