【正文】 較前兩類強(qiáng)。（1）作用機(jī)制 結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，占固體總量的20%～30%，某些細(xì)菌可產(chǎn)生β葡萄苷酸酶、β葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α脫羥酶、膽固醇脫氫酶等物質(zhì)。由于結(jié)腸有許多獨(dú)特的細(xì)菌產(chǎn)生獨(dú)特的酶系，許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類聚合物和α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、 環(huán)糊精等在結(jié)腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解。當(dāng)以高分子物質(zhì)為載體制成的藥物制劑通過結(jié)腸時(shí)，受結(jié)腸酶作用使其降解，藥物在結(jié)腸定位釋放。近年來，酶解型結(jié)腸給藥系統(tǒng)的研究報(bào)道較多。與其他結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)相比，酶解型給藥系統(tǒng)在體內(nèi)不受飲食、疾病、個(gè)體差異等因素的影響，只能被結(jié)腸段特有的菌酶所降解，從而具有特異性好、定位準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點(diǎn)。但如何提高高分子材料的疏水性和降低膨脹度問題；如何使藥物在細(xì)菌的作用下盡快釋放出來和促進(jìn)機(jī)體吸收以及尋找無毒的結(jié)腸酶降解的高分子材料仍有待于制劑工作者進(jìn)一步研究。（2）載體材料 酶解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)常用的材料有偶氮聚合物和多糖類如葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉和果膠等。偶氮類聚合物是一種含有氮氮雙鍵類材料，只有在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解；葡聚糖可在結(jié)腸細(xì)菌酶作用下分解，而在胃和小腸中不容易水解，是結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的適宜材料；殼聚糖是一種氨基多糖，具有很好的生物相容性，其分子中的糖苷鍵亦能為結(jié)腸酶降解，故而也可作為結(jié)腸靶向材料；環(huán)糊精在結(jié)腸微生物發(fā)酵作用下被分解為寡糖，卻不容易被水解，因此，不會在胃和小腸中釋放藥物，可作為理想的前體藥物載體用于制備結(jié)腸定位給藥制劑；直鏈淀粉是淀粉的主要組成部分，可在一定條件下膠化形成衣層，后者可抵御胰α淀粉酶的作用，在結(jié)腸能被結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的淀粉酶降解；果膠是存在于植物細(xì)胞壁中的一類大分子物質(zhì)，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物組成的酸性多糖，在結(jié)腸β葡萄苷酶的作用下降解，而顯示出結(jié)腸定位釋放的功能。4．壓力控制型給藥系統(tǒng) 壓力控制型釋藥不僅依賴于膠囊的大小、包衣的厚度和高難的制藥技術(shù)，而且依賴于人體結(jié)腸內(nèi)壓力。在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結(jié)腸內(nèi)壓力受各種生理?xiàng)l件因素影響變化很大，導(dǎo)致藥物釋放個(gè)體差異較大，不能確保藥物預(yù)期內(nèi)釋放。（六）口服定時(shí)給藥系統(tǒng)口服定時(shí)給藥系統(tǒng)（timecontrololed drug delivery system）又稱脈沖式給藥系統(tǒng)(oral pulsed release system )和智能給藥系統(tǒng)，是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)原理設(shè)計(jì)的新型控釋給藥系統(tǒng)。它不同于控釋制劑，其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據(jù)生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預(yù)定時(shí)間單次或多次釋放藥物，可有效地預(yù)防和治療疾病，減少藥物可能引發(fā)的副作用，避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在醫(yī)藥學(xué)日益發(fā)展的今天, 符合生物節(jié)律需要的口服脈沖制劑是新劑型研究的重要方向之一。目前投入這類研究的藥物主要有平喘藥物、心血管藥物、H2 受體拮抗劑及胰島素等?，F(xiàn)階段的脈沖釋藥制劑充其量是單次或兩次脈沖釋放劑型, 只能滿足部分晝夜節(jié)律疾病的治療需要。這與真正意義上的定時(shí)定量地按需釋藥的目標(biāo)還有不小的距離。因此, 在脈沖制劑研究領(lǐng)域開拓的工作者有必要放開思路, 將脈沖釋放制劑的水平發(fā)展到更高的層次。這種新系統(tǒng)能通過控制給藥時(shí)間、數(shù)量和釋放順序使血藥水平接近疾病治療所需要的程度。脈沖給藥系統(tǒng)又稱脈沖給藥制劑，一般在進(jìn)入體內(nèi)后并不立即釋放藥物, 而是經(jīng)過一段預(yù)先設(shè)定的時(shí)間（時(shí)滯）再溶出。因此, 時(shí)滯是脈沖技術(shù)的關(guān)鍵, 處方設(shè)計(jì)中最常用的方法是通過基質(zhì)或外層控釋膜來達(dá)到時(shí)滯的目的。在設(shè)計(jì)時(shí)滯系統(tǒng)時(shí), 應(yīng)同時(shí)考慮制劑在胃腸道的滯留。如果制劑在胃腸道不能有效地滯留, 在未發(fā)揮作用前就達(dá)到小腸遠(yuǎn)端或被排出體外, 則不能達(dá)到預(yù)期的目的。常用的幾種時(shí)滯系統(tǒng)如下：1．本體溶蝕系統(tǒng) 將藥物分散于溶蝕性聚合物中, 通過外界環(huán)境的變化使聚合物溶蝕, 逐步釋放出藥物的方式稱為本體溶蝕。乳酸羥乙酸共聚物即為一種理想的本體溶蝕型聚合物。2．表面溶蝕系統(tǒng) 表面溶蝕系統(tǒng)是將藥物包裹于聚合物中, 當(dāng)外層空白聚合物溶蝕后, 內(nèi)層藥物即釋放出來，時(shí)滯的長短取決于外層聚合物的種類及厚度。以二次脈沖的表面溶蝕系統(tǒng)為例: 當(dāng)接觸胃腸液后, 系統(tǒng)外層含藥層逐步溶蝕并釋放藥物, 外層藥物釋放完全后空白聚合物層開始溶蝕, 待空白聚合物溶蝕完全, 藥物即從最內(nèi)層開始釋放。兩次釋藥的時(shí)間間隔取決于中間空白聚合物的種類及厚度。3．滲透壓系統(tǒng) 將加入致孔劑的聚合物包在丸芯或片芯外層, 當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后, 消化液通過外層衣膜的微孔滲入膜內(nèi), 產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓促使丸芯或片芯不斷的膨脹直至撐破外層衣膜, 使藥物快速釋放出來。4．酶激活系統(tǒng) 利用體內(nèi)各種酶的作用使藥物從骨架中逐步擴(kuò)散出來或者因膜的溶解而釋藥的一種系統(tǒng)。如將透明質(zhì)酸與聚乙二醇復(fù)合物作為胰島素的載體, 在體內(nèi)透明質(zhì)酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐漸被酶解, 胰島素便從聚合物骨架中釋放出來。目前, 國內(nèi)外正在研究的脈沖釋藥系統(tǒng)主要用于治療一些具有清晨癥狀的疾病, 包括哮喘, 心絞痛, 高血壓, 胃潰瘍, 過敏性鼻炎, 心肌梗塞和腦梗塞, 關(guān)節(jié)炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。國內(nèi)外已經(jīng)開始將這些藥物制成不同的劑型，應(yīng)用于臨床。如國內(nèi)已有人用壓制包衣法將抗哮喘藥茶堿研制成脈沖式雙層控釋片；用包衣法將抗心絞痛藥硝酸異山梨酯研制成脈沖控釋微丸；用壓制包衣法將抗心率失常藥和抗高血壓藥鹽酸尼卡地平制成定時(shí)釋放片；采用微丸包衣技術(shù)將治療胃潰瘍的藥物法莫替丁制成脈沖控釋膠囊等。國外也有茶堿脈沖控釋微丸、單硝酸異山梨酯脈沖包衣片、維拉帕米鹽酸鹽脈沖控釋片、溴隱停甲磺酸鹽脈沖包衣片、氯羥安定脈沖包衣片等。脈沖釋藥技術(shù)近十年來取得了很大的發(fā)展, 從最早的膜控釋制劑, 包括包衣膠囊、包衣片、雙層骨架片, 到滲透泵, 以及后來的定時(shí)塞脈沖膠囊、脈沖貼劑和皮下植入脈沖劑, 控制時(shí)滯的方式越來越多樣化。三、口服緩、控釋給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn) 釋放度是指口服藥物從緩、控釋給藥系統(tǒng)中釋放的速度和程度，釋放度作為緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在緩控釋制劑處方篩選、工藝優(yōu)化、質(zhì)量評價(jià)等各個(gè)環(huán)節(jié)都具有重要的作用。1．釋放度試驗(yàn)方法 《中國藥典》2010年版規(guī)定，緩控釋制劑的體外釋放度試驗(yàn)可采用以下方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法；漿法；小杯法；轉(zhuǎn)瓶法；流室法。通常水溶性藥物制劑選用轉(zhuǎn)藍(lán)法，難溶性藥物制劑選用漿法，小劑量藥物選用小杯法，小丸劑選用轉(zhuǎn)瓶法，微丸劑選用流室法。2．釋放介質(zhì) 常用的最佳釋放介質(zhì)為去除空氣的新鮮蒸餾水，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工腸液、pH==4～8的緩沖液。為增加難溶性藥物的溶出量，溶出介質(zhì)中可加入少量十二烷基磺酸鈉（%以下）、異丙醇、乙醇（濃度10%以下，不得超過30%）、吐溫80，最好不用醇類的溶出介質(zhì)，如果必須使用，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)性數(shù)據(jù)。釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽狀態(tài)，一般要求不少于形成藥物飽和溶液量的3倍，并脫氣，常用量藥典規(guī)定500～1000ml。3．取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì) 《中國藥典》2010年版二部規(guī)定，緩釋制劑體外釋放度試驗(yàn)從釋放曲線圖中至少選出三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，～2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；第三點(diǎn)為最后的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察釋藥是否完全?？蒯屩苿┏陨?點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。如果需要可再增加取樣時(shí)間點(diǎn)。4．?dāng)?shù)據(jù)處理 評價(jià)和控制緩控釋制劑質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)是體外釋放行為。為便于定量和定性地研究和比較各制劑的體外釋放曲線，人們便在不斷地提出和改進(jìn)評價(jià)的方法和模型，常用的數(shù)學(xué)模型有：零級動(dòng)力學(xué)方程、一級動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、藥物平均釋放時(shí)間(MDT)和相似因子f1和f2等。（二）體內(nèi)生物利用度與生物等效性評價(jià) 生物利用度是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異?！吨袊幍洹?010年版二部規(guī)定，緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)的目的在于比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩控釋藥物動(dòng)力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度和波動(dòng)情況。對生物樣品分析方法的要求、對受試者的要求和選擇標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理和生物利用度及生物等效性評價(jià)。（三）體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià) 緩釋、控釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)，它應(yīng)反映整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度時(shí)間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。體內(nèi)外相關(guān)性可歸納為三種：1．一級相關(guān) 體外釋放與體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)；2．二級相關(guān) 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度時(shí)間曲線；3．三級相關(guān) 將一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（t50％、t100％）與一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax 或tmax）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。對于取得一級相關(guān)的制劑，其溶出條件及溶出結(jié)果可用作該制劑體內(nèi)生物利用度的替代指標(biāo)，但其前提條件是，在該溶出條件下具有不同溶出速率的該藥物制劑的體內(nèi)吸收特征也應(yīng)符合同一相關(guān)性。對于取得二級相關(guān)或三級相關(guān)的制劑，應(yīng)確定制劑處方和生產(chǎn)中的關(guān)鍵因素，如控釋聚合物的用量及壓片壓力等，并確定在生產(chǎn)中這些變量可能引起的溶出度變化的上限和下限，并用上、下限溶出行為的制劑進(jìn)行生物利用度試驗(yàn)，如果這兩種制劑具有可接受的相近生物利用度，則可認(rèn)為所定溶出標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)性可靠。