胃癌化療多藥耐藥研究進展(已修改)
2025-06-07 18:15 本頁面
【正文】 胃癌化療多藥耐藥研究進展 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院消化科 陳金聯 胃癌是我國常見的惡性腫瘤 ， 且中晚期癌 (進展期癌 )占很大的比例 。 化療是其治療的重要手段之一 。 由于腫瘤細胞的耐藥性 ， 化療療效常欠理想 。 20世紀 60年代末 ， Biedler和 Riehm在中國倉鼠肺細胞上成功地篩選出對放線菌素 D耐藥的細胞株 ， 這種細胞株對結構與作用機制不同的多種藥物 ， 如長春新堿 、 柔紅霉素和絲裂霉素等產生耐藥性 ， 此種現象稱多藥耐藥性 (multidrug resistance, MDR)。 MDR包括原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥 。 原發(fā)性耐藥指化療開始時已經存在 ， 繼發(fā)性耐藥指在化療過程中產生的耐藥性 。 MDR是導致腫瘤化療失敗的原因之一 ， 目前較為明確的機制包括：① 多藥耐藥基因 mdr1及其編碼的 P糖蛋白 (Pglycoprotein,Pgp)過度表達； ② 多藥耐藥相關蛋白 （ MDRrelated protein, MRP） 基因及其家族 MRP2~6的過度表達； ③ 肺耐藥相關蛋白(lung resistancerelated protein, LRP)的過度表達； ④ 谷胱甘肽 S轉移酶 (GST)的活性增加 ，⑤ DNA 拓撲異構酶 Ⅱ (topoisomeraseⅡ , ToPoⅡ )量和質的改變 。 Pgp、 MRP和 LRP同屬細胞膜 ATP結合蛋白大家族 (ATPbinding cassette superfamily)的成員 ， 是導致腫瘤細胞多藥耐藥的重要原因 。 目前已發(fā)現該基因家族有五十多個成員 。 一、胃癌的化療 (一 )胃癌化療藥物 常用藥物有 5氟尿嘧啶 （ 5FU） 、 絲裂霉素 、阿霉素 、 表阿霉素 、 順鉑 （ Cisplatin, CDDP）和卡鉑等 ， 其化療療效約 20%。 Paclitaxel（ taxol） 是從太平洋紅豆杉樹皮分離出來 ， 阻礙形成微小管的主要蛋白質 tubulin而發(fā)揮抗癌作用； taxotere系從歐洲紅杉葉來源的半合成taxol 類似物 ， 已用于胃癌聯合化療中 。 喜樹堿 （ camptothein,CPT） 為中國喜樹堿提出的植物生物堿 ， 系拓撲異構酶(topoisomerase)Ⅰ 型阻斷劑 。 其衍生物 CPT11 在臨床 Ⅱ 期試驗中 ， 對進展期胃癌有效率約 20%。 (二 )聯合化療 胃癌化療常用的是 5FU、 FT20 UFT、 氟鐵龍 （ furtulon, 5’DFUR） 等氟尿嘧啶類與絲裂霉素 、 順鉑 、 卡鉑 、 阿霉素和表阿霉素（ epirubicin,THP） 等 1~2種藥物聯合應用 。 CPT11與 CDDP有協同作用 ， 臨床二期試驗中 ， 療程的第 1天用 CDDP 80mg/m2, 第 1天和第 15天用 CPT11 70mg/m2,每 4周重復 ， 50%存活期為 10 個月 。 EAP（ Etoposide+Adriamycin+CDDP） 是強力化療 ， 主要適用于身體狀況及一般情況較好的病人 ， 因其副作用較大 。 (三 )新輔助化療 胃癌確診時多數已屬晚期 ， 單純根治術 5年生存率僅為 40%左右 ， 即使采用擴大根治術亦未能顯著提高術后生存率 。 因為腫瘤存在亞臨床轉移 ， 即使腫瘤在早期階段亦可出現亞臨床轉移 ， 單純手術切除難以清除微小亞臨床轉移灶 ， 因而導致術后轉移 、 復發(fā) ， 近年對胃癌患者應用圍手術期輔助化療 ， 包括術前輔助化療 ， 又稱新輔助化療 。 胃癌術前輔助化療 ， 對于不能手術的胃癌有效 ， 而且對手術后有肝轉移和淋巴結轉移者有作用 。 它能延長患者的生存期 。 此外 ， 胃癌術前化療可使胃癌 TNM分期減低的作用 ，如原有肝轉移的第 Ⅳ 期不能手術的胃癌患者 ，術前化療后可能使手術成為可能 。 常用的藥物為 5FU、 CDDP、 阿霉素 、 表阿霉素 、 絲裂霉素 、 拓撲異物酶抑制劑 ，CPT11及 VP1 MTX、 Taxol、 Taxotere等 。 一般主張聯合應用化療藥物 。 二、胃癌多藥耐藥機制 (一 )ATP結合蛋白與胃癌耐藥 （ 1） Pgp、 MRP和 LRP的基因定位及其蛋白結構 Juliano 和 Ling 首先觀察到具有 MDR表型的中國倉鼠細胞株的細胞膜上 ， 相對分子質量為 170KD的糖蛋白過度表達 ， 此糖蛋白能調節(jié)細胞滲透性 ， 取名為 P糖蛋白 （ Pgp） 。人 Pgp家族由 mdr 基因家族編碼 ， 又分為PgpⅠ (Pgp)與 PgpⅢ ， 分別由 mdr1和 mdr3基因編碼 。 一般 Pgp過度表達與 MDR有關 。人類 mdr1基因由 4 500個堿基對組成 ， 位于7號染色體 q21上 ， 其 mRNA為 。 Pgp是由 1280個氨基酸構成 ， 并組成 2個同源部分 ， 每一部分包含 6個跨膜功能區(qū)和 1個ATP結合點 。 跨膜功能區(qū)具有疏水性 ， ATP結合點則為藥物的泵出提供能量 。 如果 2個ATP結合點的任何一個失活 ， 則導致細胞的MDR功能喪失 。 Pgp和己知的許多轉運蛋白 ，如溶血素 B、 白細胞毒素等的結構和功能相似 。 抗癌藥物通過被動擴散到細胞內 ， 然后與細胞膜糖白結合依靠 ATP水解供能而主動泵出細胞外 ， 從而導致
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