【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 件，例如與鹽酸在封管中加熱至 180℃ ，現(xiàn)多用肼解法。此反應(yīng)稱為 Gabriel合成，應(yīng)用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。 Gabriel伯胺合成 55 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 Gabriel反應(yīng) 應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外， 適于各種帶伯鹵代烴的取代基 CCO HO HOOCCN HN HOON H3+ OOON HOOK O HN KOON ROOR XN H2N H2 H2OH C l H2O+ R N H2+ R N H2封 管 加 熱NON H RN H56 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 NOOK + B rB rN NOOOOH C lH 2 OH 2 NN H 2Gabriel反應(yīng) 57 抗瘧疾藥物伯胺喹 (Primaquine) +B rB rH NOON a2C O31 4 5 1 5 0 oC , 2 hNOOB rNM e ON H2N a2C O3, 1 4 5 1 5 0 oC , 8 h7 3 %NM e OH NNOO9 3 %N H2N H2/ E t O Hh e a t , 6 hNM e OH NHNN N HO3 0 % N a O Ht o lNM e OH NN H2伯 胺 喹P r i m a q u i n e58 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 改良的 Gabriel反應(yīng) C H2C l2N a O Hn C7H1 5B rC7H1 5 nN a H / D M F1 0 0 ℃ 3 hP h C H = N C7H1 5 n1 0 % H C l / T H F△ 3 hT E A 三 乙 胺n C7H1 5N H2P h C H2N H S O2C F3( C F3S O2)2O + P h C H2N H2P h C H2N S O2C F359 與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烴化、還原，可得仲胺。 60 也可以用兩個(gè)苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，后者與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)水解得伯胺。 氮硫物制備伯胺 61 利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖令其只剩一個(gè)氫，再與鹵代烴烴化、水解，也可得仲胺。 62 Hinsberg 反應(yīng)也可用于制備仲胺。 由醇制備的鏻鎓鹽可與伯胺反應(yīng)得仲胺，仲胺也可以進(jìn)一步反應(yīng)成叔胺。 R 39。N H R+ R O P P h 3 R 39。 N RR63 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 Delepine反應(yīng) O2N C O C H2B r O 2 N C O C H 2 N 4 ( C H 2 ) 6 . B rO2N C O C H2N H3C l( C H2)6N4, C6H5C lC2H5O H , H C l33~38,1 h33~35,1 h++ 六亞甲基四胺 烏洛托品， methenamine 抗菌素氯霉素中間體 64 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 還原烴化 醛或酮在還原劑存在下與 NH 伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng) 65 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) 一、氨及脂肪胺的 N烴化 （ 1） 催化劑 Na/EtOH NaHg/EtOH ZnHg/HCl 金屬?gòu)?fù)氫化合物 LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN 等 甲酸等供氫體 催化氫化等 特 點(diǎn) 氨或胺對(duì)醛或酮親核進(jìn)攻再脫水形成亞胺（ Schiff base），進(jìn)一步亞胺被還原劑還原成相應(yīng)的 N烴化產(chǎn)物。 （ 2） N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致 （ 3）低級(jí)脂肪醛與 NH3 在 H2/Ni條件下，得混合物（當(dāng) C4， 得伯胺和仲胺的混合物 . 66 （ 4）反應(yīng)活性：醛 酮 脂肪族 芳香族 無(wú)立體位阻 有立體位阻 脂肪酮類與氨以 Raney鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類的立體位阻大小有關(guān)。 C H O + N H 3 ( 0 . 5 e q u i v ) H 2 / R a n e y N i B n N HB n8 1 %B n N H 2+1 2 %當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為 2： 1時(shí)，以蘭尼鎳為還原劑主要得仲胺。 67 還原烴化也能制備叔胺 反應(yīng)的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺與不同位阻醛酮的還原烴化反應(yīng)，收率差別很大，說(shuō)明位阻對(duì)收率有較大影響。 21% 68 ? 由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它對(duì)許多胺類（伯胺、仲胺）進(jìn)行還原甲基化反應(yīng)。反應(yīng)容易進(jìn)行，收率較高。 ? 上述例子中，雖然（ 84）的位阻最大，但由于反應(yīng)物為甲醛，所得收率達(dá) 73％。雖然化合物（ 82）的相對(duì)位阻最小，由于 3戊酮位阻最大，所以收率極低。 ? 又例如： NHH C H O / M e O HH 2 / N ir t , 4 hC O N H 2NC O N H 2C H 369 用甲酸及其銨鹽也可對(duì)醛酮進(jìn)行還原烴化，這叫 LeuckartWallach反應(yīng)。用 Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。 LeuckartWallach反應(yīng) R 39。RO + 2 H C O 2 N H 4R 39。RN H C H O C O 22 H 2 O N H3+ + +R 39。RN H C H O + H 2 OR 39。RN H 2 + H C O 2 HR N H 2 + H C O 2 H ( 過(guò) 量 ) + H C H O R N H 2 O C O 2伯胺或仲胺用甲醛和甲酸還原甲基化可以用來(lái)制備叔胺，這一反應(yīng)又稱 EschweilerClark反應(yīng) 70 R 39。RO + HO HON H3R 39。R ON H 3R 39。R O HN H2HO HOR 39。R O HN HC H O R 39。RN C H OOOH H H 2 O C O2R 39。RN C H OHH H 2 O + H2 OR 39。RN H 2H反應(yīng)機(jī)理大致如下： 71 應(yīng)用實(shí)例 OH4NO HO+N H2R 39。RO ++ R N H2 HO HO R 39。RN H R R 39。RO ++HO HO R 39。RR N HR 39。 NR R 39。72 第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng) 二、芳香氨及雜環(huán)胺的 N烴化 N烷基及 N， N雙烷基芳香胺的制備 苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺，進(jìn)一步反應(yīng)得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。 73 第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng) 二、芳香氨及雜環(huán)胺的 N烴化 芳香胺氮原子的堿性較弱，發(fā)生 N烷基化需要更強(qiáng)的反應(yīng)條件。 烷基化試劑可以是鹵代烴、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯； 在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作為親電試劑對(duì)芳胺進(jìn)行烷基化。 A r N H 2 R X A r HN R . H X R 39。 X A r N R . H XR 39。74 第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng) 二、芳香氨及雜環(huán)胺的 N烴化 芳香胺也可在堿金屬存在下與烯發(fā)生 N烴化。 鈉溶于苯胺得苯胺鈉，可加入金屬或金屬氧化物催化其生成。當(dāng)乙烯在壓力下通過(guò)此溶液時(shí)，便得到 N乙基苯胺（ 86%）及 N， N二乙基苯胺（ 9%）的混合物，一般沒(méi)有環(huán)上烴化產(chǎn)物。 此反應(yīng)亦可用于對(duì)甲苯胺、苯二胺及萘胺等的 N烴化。 A r N H 2N aA r N H N aH 2 C C H 2A rHNH 2C C H 2 N aR O HA r N H 2 A rHNH 2CH 2CHN A rA rHNH 2C C H 3A r NH 2C C H 3H 2 C C H 39 %8 6 %75 ? 芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化，先得 N乙基甲酰苯胺類化合物，再進(jìn)行水解為 N乙基苯胺。如下式，由對(duì)氯苯胺經(jīng)原甲酸乙酯烴化，制備 N乙基對(duì)氯苯胺。 76 苯胺與脂肪伯醇反應(yīng)也可發(fā)生 N烴化 例如苯胺硫酸鹽與甲醇在壓力下加熱，得單及雙烴基苯胺。也可在酸或 Raney鎳催化下進(jìn)行。此反應(yīng)是工業(yè)上用苯胺及其硫酸鹽或鹽酸鹽與相應(yīng)醇在壓力下加熱至 170～ 180℃ 制備 N烴化及 N，N雙烴化苯胺的基礎(chǔ)，可加銅粉或氯化鈣作催化劑。選擇適當(dāng)條件可主要得到仲胺或叔胺，一般通過(guò)蒸餾純化。 77 二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應(yīng)而制得。 78 芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備。先乙?；虮交酋；枷悴?，再轉(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N烴化，水解便得。 C H2C l2N a O H n C 7 H 1 5 B rC 7 H 1 5 nN a H / D M F1 0 0 ℃ 3 hP h C H = N C 7 H 1 5 n1 0 % H C l / T H F△ 3 hT E A 三 乙 胺n C 7 H 1 5 N H 2P h C H2N H S O2C F3( C F 3 S O 2 ) 2 O + P h C H 2 N H 2P h C H 2 N S O 2 C F 379 也可用還原烴化法制備。 伯胺與羰基化合物縮合生成 Schiff‘s堿，再用 Raney鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率一般較好。 N H 2M e C H ONM eH 2 / R a n e y N iH NM e80 芳鹵代物與氨或胺反應(yīng) C l+ 2 N H 3N H 2N H 4 C l+理 論 上 1 : 2 ( 實(shí) 際 1 : 5 ～ 6 )芳鹵代烴的活性較低，所以芳鹵代物與氨或胺反應(yīng)時(shí)一般氨或胺需要過(guò)量。 烴化反應(yīng)中如果加人氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，使氨的濃度增高，有利于反應(yīng)進(jìn)行。 81 芳香胺的 N芳烴化 Ullmann反應(yīng) 由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應(yīng)。如加入銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及其同系物，這叫 Ullmann反應(yīng)。 X YR 39。R +C u o r C u ( I ) s a l tb a s e , 1 0 0 3 0 0 oCZR 39。R R , R 39。 = H , C N , N O 2 , C O 2 R , B r , C l , IX = I , B r , C lY = N H 2 , N H R , N H C O RZ = N H , N R , N C O R82 抗炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸 (Chlofenamic Acid)及氟滅酸(FlufenamicAcid)也是用 Ullmann反應(yīng)合成的。 C F 3N H 2+C O 2 HC lK 2 C O 3 / C u1 0 5 1 1 0 o C H+C F 3NHH O