【文章內(nèi)容簡介】 ( I ) ]H OO例：手性二膦 BINAP與銠（ I）絡(luò)合物催化的烯丙醇的異構(gòu)化，在此反應(yīng)中， S對映體選擇性地被異構(gòu)化為非手性的 1,3二酮，R對映體不參加反應(yīng)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 34 應(yīng)用 Sharpless不對稱環(huán)氧化法，對氨基醇和烯丙醇的外消旋體進(jìn)行動力學(xué)拆分。叔丁基過氧化物（ TBHP）為氧化劑，四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯（ DIPT）為催化劑，產(chǎn)物對映體過量在 95%以上。 N ( C H 3 ) 2O HN ( C H 3 ) 2O HHO HHON ( C H 3 ) 2+ 9 5 % e . e . T BH PC H 3O HC H 3O HHC H 3O HH O+ 9 6 % e . e . T i ( O i P r ) 4 / D I P TT i ( O i P r ) 4 / D I P TT BH P 化學(xué)制藥工藝學(xué) 35 （三） 對映異構(gòu)體比 E與動力學(xué)拆分效率 對映體過量 (enantiomer excess)的概念： 定義： .=(C1C2)/(C1+C2) 100% 式中： C1為對映體 1的含量 C2為對映體 2的含量 化學(xué)制藥工藝學(xué) 36 ? 對映異構(gòu)體比 E：即兩種對映異構(gòu)體假一級反應(yīng)速度常數(shù)的比值，常用于比較和衡量動力學(xué)拆分的效率 ? 如果 S對映體選擇性反應(yīng)，則 ES = kS/kR 剩余底物的對映體過量（ .）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線 產(chǎn)物的對映體過量（ .）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線 化學(xué)制藥工藝學(xué) 37 動力學(xué)拆分的特點(diǎn) ： 過程簡單，生產(chǎn)效率高； 可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過量。 動力學(xué)拆分的不利之處是： 需要一步額外的反應(yīng)，完成非目標(biāo)立體異構(gòu)體的消旋化。 如果動力學(xué)拆分過程中實現(xiàn)非目標(biāo)異構(gòu)體自動消旋化，動力學(xué)拆分的最高產(chǎn)率為 100%，而不是 50%?？膳c其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 38 四、色譜分離與拆分新技術(shù) （一）色譜分離： 氣相色譜 (GC)、液相色譜 (LC)、超臨界流體色譜 (SFC)、毛細(xì)管電泳 (CE)、分子烙印法 (MI)等色譜手段在立體異構(gòu)體分離中均有應(yīng)用。 LC分離 間接法： 又稱手性試劑衍生化法 手性固定相法（ CSP） 直接法 手性流動相添加劑法（ CMPA） 化學(xué)制藥工藝學(xué) 39 手性試劑衍生化法 （ CDR） ? 原理：光學(xué)活性藥物與手性試劑于柱前衍生化，形成的共價結(jié)合非對映體對與固定相之間的鍵合力如偶極 — 偶極、電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵、疏水性不等， 產(chǎn)生差速遷移而被分離。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 40 手性試劑衍生化法 （ CDR） 具體方法 ： ? 胺基手性藥物 ： 衍生化為酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺 。 ? 氨基手性藥物 ： 衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯 。 ? 羧基手性藥物 ： 衍生化為酯和酰胺 。 ? 環(huán)氧化物手性藥物 ： 衍生化成異硫氰酸酯 。 ? 烯類手性藥物 ： 衍生化成水性鉑復(fù)合物 。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 41 手性試劑衍生化法 （ CDR） 優(yōu)點(diǎn)： ? 可使用已有的非手性固定相，花費(fèi)較少 。 ? 選用具強(qiáng)烈發(fā)色團(tuán)或熒光的手性試劑，可提高檢測能力 。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 42 手性試劑衍生化法 （ CDR） 局限性 ： ? 手性試劑需有高的光學(xué)純度 ? 各對映體的衍生化速率和平衡常數(shù)應(yīng)一致 ? 衍生化和色譜過程應(yīng)不發(fā)生消旋化 ? 藥物需有可衍生化的基團(tuán) 化學(xué)制藥工藝學(xué) 43 手性流動相添加法 （ CMPA） ? 原理： 將手性試劑加到 LC流動相中，與手性藥物生成可逆的非對映體復(fù)合物，根據(jù)復(fù)合物的穩(wěn)定性，在流動相中的溶解性和與固定相的鍵合力差異，于非手性固定相上分離對映體。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 44 手性流動相添加法 （ CMPA） 三種應(yīng)用形式 ： ? 配合交換 ? 離子對色譜 ? 包含色譜 化學(xué)制藥工藝學(xué) 45 手性流動相添加法 （ CMPA） ? 配合交換：這是分離手性氨基酸、類似氨基酸藥物的優(yōu)良方法，但只有能與過渡金屬形成相應(yīng)配合的的藥物才能被分離，常用的金屬離于是 Cu2+、 Zn2+、Ni2+等，配合劑有 L脯氨酸、 L苯丙氨酸等氨基酸。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 46 手性流動相添加法 （ CMPA） ? 離子對色譜：這是一類用于帶電荷對映體分離的 LC。當(dāng)藥物和反離子具有光學(xué)活性時，即可形成光學(xué)異構(gòu)體離子對，根據(jù)離子對的溶解性和鍵合力不同而將它們分離。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 47 手性流動相添加法 （ CMPA） ? 包含色譜：環(huán)糊精具有立體選擇性的環(huán)形結(jié)構(gòu)，是環(huán)狀低聚體由 dα 葡萄糖單位通過 1， 4位連接而成，其內(nèi)腔是硫水性的，各類水溶性和水不溶性藥物均能與之形成非對映體包含物。常用的是 α 、 β 、 γ三種類型及其衍生物。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 48 手性固定相法 （ CSP） ? 原理： 將手性試劑化學(xué)鍵合到固定相上與藥物對映體反應(yīng)形成非對映體對復(fù)合物，這種固定相稱作 CSP。在 CSP表面所形成的非對映體對，可根據(jù)其穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 49 （二）拆分新技術(shù) 模擬移動床色譜 SMBC： 是介于固定床和移動床之間的操作方式。 實際操作中，將手性色譜柱首尾兩端相連接形成閉路循環(huán)，固定相保持不動，移動樣品溶液和流動相的注入口和分離后兩種組分的取出口的位置。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 50 超臨界流體色譜 概述 超臨界流體：在高于臨界壓力與臨界溫度時 ， 物質(zhì)的一種狀態(tài) 。 性質(zhì)介于液體和氣體之間 。 超臨界流體色譜 (SFC)， 80年代快速發(fā)展 ， 具有液相 、氣相色譜不具有的優(yōu)點(diǎn) : （ 1） 可處理高沸點(diǎn) 、 不揮發(fā)試樣； （ 2） 比 LC有更高的柱效和分離效率 。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 51 超臨界流體性質(zhì) （ 1） 性質(zhì)介于液體和氣體之間 。 具有氣體的低黏度 、 液體的高密度 ， 擴(kuò)散系數(shù)位于兩者之間 。 超臨界流體具有粘度小 、 擴(kuò)散系數(shù)大 、 密度高等特點(diǎn) 。 （ 2） 可通過改變超臨界流體的密度 （ 程序改變 ） 調(diào)節(jié)組分分離 （ 類似于氣相色譜的程序升溫 ， 液相色譜中的梯度淋洗 ） 。 超臨界流體的密度與壓力有關(guān) 。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 52 與 HPLC、 GC相比， SFC手性分離技術(shù)具有以下特點(diǎn)： ① SFC在單位時間內(nèi)能達(dá)到更高的分離度，而且有機(jī)溶劑的消耗量降低； ② SFC的分離溫度比 GC低得多，選擇性比 GC高很多； SFC特別適合于熱敏性物料的分離； ③ SFC可與 HPLC、 GC檢測器匹配，可與 MS、 FTIR等大型機(jī)聯(lián)用，實現(xiàn)定性、定量檢測； ④與 HPLC、 GC相比， SFC可以簡單地將產(chǎn)品與溶劑分離，后處理簡單，產(chǎn)品純度高。 SFC手性分離技術(shù)可以有效地彌補(bǔ) HPLC和 GC在分離手性物質(zhì)方面的不足 化學(xué)制藥工藝學(xué) 53 3. 逆流提取技術(shù) 下面以去甲腎上腺素外消旋體拆分為例 ： 化學(xué)制藥工藝學(xué) 54 手性主體化合物通過氫鍵及分子間的次級作用，如п п作用，選擇性地與客體分子中的一個對映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的超分子化合物，即包結(jié)絡(luò)合物析出結(jié)晶，實現(xiàn)對映體的分離。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 55 第三節(jié) 利用前手性原料制備手性藥物 一、不對稱合成的定義和發(fā)展 Morrison和 Mosher提出了一個廣義的定義，將不對稱合成定義為 “ 一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為