【文章內(nèi)容簡介】 脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險。 對胰島β細胞的影響。據(jù)Mari[14]研究顯示，利拉魯肽能使胰島β細胞數(shù)量顯著增加，其中β細胞凋亡數(shù)量明顯減少。這可能因為利拉魯肽誘導(dǎo)β細胞增殖，并且抑制白介素1β（IL1β）誘導(dǎo)的β細胞凋亡，從而延緩糖尿病的不斷進展。利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果[15]顯示利拉魯肽治療組β細胞功能顯著改善。 降低體重 利拉魯肽降低體重的作用在多項研究中得到證實[15,16]。對LEAD 13研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者體重變化情況進行分析顯示，利拉魯肽聯(lián)合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高，利拉魯肽降低體重的作用越明顯，尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的患者，降低體重作用最明顯。對于其機制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結(jié)果提示，體脂減少是主要原因[14,17,18]。 降低收縮壓 LEAD研究中[14,19]，研究者也觀察了利拉魯肽對血壓的影響。對3項為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)~ mmHg。，心血管疾病死亡危險降低18%，故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價值。T2DM中的腸促胰島素效應(yīng)在非糖尿病患者，無論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應(yīng)都能保證血糖水平穩(wěn)定在生理水平。然而，在T2DM患者中，腸促胰島素效應(yīng)明顯降低或甚至喪失。腸促胰島素效應(yīng)的這種變化提示機體對吸收的碳水化合物的胰島素反應(yīng)性下降從而導(dǎo)致血糖水平升高。研究提示T2DM患者的腸促胰島素效應(yīng)降低是由于GLP1分泌減少以及機體對GIP和GLP一1的反應(yīng)均減弱所致，這些作用是T2DM的結(jié)果而不是原因。Drucker等發(fā)現(xiàn)雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷，因此不適于藥物研發(fā)。而糖尿病患者GLP1分泌減少，但其促胰島素分泌效應(yīng)仍然存在。因此近年來腸促胰島素激素(尤其是GLP1)的多重有益糖調(diào)節(jié)作用和重要的治療潛力使研究者很感興趣。外源性GLP1在T2DM中的治療潛力發(fā)現(xiàn)T2DM的腸促胰島素效應(yīng)下降就會想到使用外源性腸促胰島素。外源性GLP一1可能使葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正?；?，但外源性GIP卻不能保持促胰島素分泌作用，所以主要治療靶點是GLP1。實際上，Nauck等發(fā)現(xiàn)血糖控制差的T2DM患者靜脈輸注GLPl(7—36氨基)后胰島素分泌增加而胰升糖素分泌減少，故FPG水平正常。為評價GLP1在臨床糖尿病治療中的潛力，對控制差的T2DM患者皮下給予6周GLP1進行了療效觀察，發(fā)現(xiàn)空腹和平均血漿葡萄糖水平都明顯下降，HbA，c降低了1．3％，抑制了胃排空，體重下降，胰島素敏感性改善，B細胞分泌增強。GLP1輸注無明顯副作用。GLP1給藥后血糖改善可能是正常B細胞功能恢復(fù)的結(jié)果。實際上，體外研究報告有葡萄糖抵抗的B細胞用GLP1處理后變得“有葡萄糖反應(yīng)性”，GLP1具有促進胰島素原基因表達、胰島素原生物合成、B細胞增殖、B細胞再生、B細胞凋亡的作用。靜脈GLP1顯著改善血糖證明其對T2DM的治療有明顯潛力，但存在一些藥理學(xué)障礙阻止了天然GLP1的治療應(yīng)用。然而，天然的GLP1在體內(nèi)迅速被DPPIV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應(yīng)用價值十分有限。此外，腸促胰島素的本質(zhì)是肽，具有不穩(wěn)定性，因此任何腸促胰島素類似物不能口服給藥。長期以來，研究者們致力于研發(fā)能夠克服這些問題的藥物，并最終取得成功。目前主要基于腸促胰島素效應(yīng)的治療手段包括DPPIV抑制劑和穩(wěn)定的不被DPPIV降解的GLP1類似物。(Dipeptidyl peptidase4 inhibitor,DPP4抑制劑) 結(jié)構(gòu)人類DPPⅣ ( DPPⅣ)的單鏈由766個氨基酸組成，分為3個區(qū)域：胞質(zhì)區(qū)(126)、跨膜區(qū)( 7228) 、胞外部分(292766) 。其中胞外部分又可分為高度糖基化區(qū)(292323) 、半胱氨酸富集區(qū)(3242551)和催化區(qū)( 5522766) ；從空間結(jié)構(gòu)上看，胞外部分有2個主要的結(jié)構(gòu)域：螺旋( 562497)和催化結(jié)構(gòu)域(5082766) 。DPPⅣ通過氨基端的高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結(jié)合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區(qū)域與/水解酶同源。通常DPPⅣ的活性形式為同型二聚體。此外，DPPⅣ還以可溶性的形式存在，使其進出細胞成為可能。 分布及功能DPPⅣ屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細胞、血管的內(nèi)皮細胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細胞，腦脊液接觸的細胞，免疫細胞亞群(如T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞) 中。DPPⅣ可以迅速且特異性地裂解肽鏈N 末端第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基。其作用底物包括：胰高血糖素樣肽1(GLP17 36 ) 、抑胃肽(GIP1 42 )、神經(jīng)肽(NPY) 、YY肽( PYY)以及胰多肽家族( PPfamily)等。這些物質(zhì)的共同特點就是N末端第二位的氨基酸殘基或者是脯氨酸，或者是丙氨酸殘基。DPPⅣ與完整的GLP1和GIP 反應(yīng)切斷N末端2個氨基酸殘基后，產(chǎn)生相應(yīng)形式的GLP19 36和GIP342，使其失活，從而影響GLP1 和GIP 相關(guān)的血糖調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。此外，DPPⅣ在神經(jīng)肽代謝、T細胞活化、癌細胞與內(nèi)皮的附著、角質(zhì)細胞內(nèi)DNA的合成抑制以及HIV進入淋巴細胞中也起著重要的作用。 DPPⅣ抑制劑及其作用機制一般認為，DPPIV抑制劑通過抑制DPPIV的活性，導(dǎo)致胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）的水平及活性增高，進而調(diào)節(jié)血糖等指標,達到治療糖尿病的目的。GLP1和GIP分別由胃黏膜L細胞及K細胞合成，在人或動物進食后分泌，二者對體內(nèi)代謝進行一系列的調(diào)節(jié)。正常人用餐10min內(nèi)，這2種物質(zhì)就會分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失衡。目前已知GLP1的功能有：促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，加速機體組織對葡萄糖的攝取；增強胰島素的敏感性；抑制餐后胰高血糖素的分泌，進而抑制糖異生作用；抑制食欲；延緩胃的排空。在對DM患者體重改變方面呈中性作用。值得一提的是，GLP1 的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依賴性，當(dāng)血糖恢復(fù)正常水平時，GLP1的作用減輕，因此DPPⅣ抑制劑不會產(chǎn)生低血糖不良反應(yīng)。此外，動物研究表明，GLP1 還能提高胰島細胞功能和增加細胞體積。本類藥品使用方便，每天一次，口服。不良反應(yīng)較輕，最主要的不良反應(yīng)有鼻塞或流涕、咽喉痛、頭痛、腹瀉和關(guān)節(jié)痛等，且不會引起胰腺炎的發(fā)病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。 DPPⅣ抑制劑的藥理作用機制 抑制DPPⅣ DPPⅣ 在哺乳動物組織中高表達，在血漿，肝腎、小腸、膽管、胰腺、前列腺的上皮細胞，血管內(nèi)皮細胞，皮膚、關(guān)節(jié)、乳腺的成纖維細胞，以及免疫細胞中廣泛存在。其作用底物是具有肽鏈N末端第2 位的脯氨酸或丙氨酸殘基的胰高血糖素樣肽1 (GLP1) 、胰島素釋放肽(GIP)、神經(jīng)肽(NPY)、YY肽(PYY)、胰多肽家族(PPfamily) 等，DPPⅣ 與完整的GLPGIP 反應(yīng)并切斷脯氨酸或丙氨酸殘基后，使GLP1 失去活性，使之不能