豐梅君--包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析(編輯修改稿)
2025-05-29 06:03 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 處方工藝未變，滅菌條件 121℃ /12分鐘， F0≥12 遷移試驗(yàn)添加劑檢出量 添加劑 遷移試驗(yàn)檢出濃度（ μg/ml） Irganox 1010 ＜ Irgafos 168 ＜ Irganox 1330 ＜ Irganox 1076 ＜ Irgafos PEPQ ＜ 存在問(wèn)題： 僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估 評(píng)價(jià)： 進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水平，但未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估 處理： 應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（ PDE）進(jìn)行比較，說(shuō)明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求。 因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進(jìn)行相容性研究；該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包括對(duì)光照的保護(hù)作用，以及對(duì)氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選型）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、與工藝適應(yīng)性研究外，還應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究 相容性研究的六個(gè)步驟 （如：鈉鈣玻璃瓶加氯化丁基膠塞） ，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn) 相容性研究的內(nèi)容 了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝 （根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料是否符合安全性要求，并預(yù)測(cè)可提取物和浸出物） 進(jìn)行藥品與包裝容器的相容性研究，包裝材料的提取試驗(yàn)、包裝容器的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn) 建立可提取物和浸出物測(cè)定方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證 對(duì)相容性研究結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估 根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料的安全性 材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性 材料的生物安全性 生物反應(yīng)性試驗(yàn)及結(jié)果判斷可參照美國(guó)藥典（ USP88V類）方法 歐洲藥典（ EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測(cè)定方法 企業(yè)可參考 USP和 EP，并根據(jù)對(duì)材料配方中成分毒性的認(rèn)知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評(píng)估） 提醒： 獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息 理想狀態(tài)： 材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及相對(duì)含量、工藝流程等 否則：基于不準(zhǔn)確信息的判斷可能是錯(cuò)誤的 藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括： ? 提取試驗(yàn)（針對(duì)包裝組件材料，獲得可提取物） 發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，驗(yàn)證材料的配方及工藝 ? 遷移試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器，獲得浸出物） 監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì) 通過(guò)加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充分接觸）增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物 ? 吸附試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器） 活性成分和 /或功能性輔料是否會(huì)被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變 加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)活性成分及輔料的含量 提取試驗(yàn)： 材料樣品的前處理（洗凈、剪成 2cm條狀） 提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似） 提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過(guò)劇烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情況） 建立靈敏、專屬的分析方法 （針對(duì)材料配方組成及工藝添加物；通常采用 GC、 HPLC、 IC、ICP、 AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，方法無(wú)需全面驗(yàn)證，但應(yīng)考察靈敏度和專屬性） 匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測(cè)浸出物） （單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等） ? 提取溶劑的 pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似 ? 通常選擇注射用水、 %氯化鈉注射液、 沖液、 、 10%或 15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑 HFA與乙醇共溶物）等 ? 根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比（表面積 /重量與提取溶劑的比例） ? 通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長(zhǎng)加熱時(shí)間 遷移試驗(yàn)： ? 試驗(yàn)條件： 采用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性試驗(yàn)一起設(shè)計(jì) ? 樣品放置： 制劑與包裝容器組件充分接觸（正置 /側(cè)置 /倒置） ? 考察時(shí)間點(diǎn)： 至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整 ? 考察項(xiàng)目： 根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì) ? 建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法 （針對(duì)浸出物；通常采用 GC、 HPLC、 IC、 ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證） ? 匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評(píng)估 （列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等） 如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中 半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究
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