【文章內(nèi)容簡介】 為變化?！　。病⑿难芟到y(tǒng)：觀察給藥后對心電圖及血壓等影響。　?。场⒑粑到y(tǒng)：觀測給藥后對呼吸頻率、節(jié)律及深度影響?！　。ㄋ模┧幋鷦恿W(xué)研究　　研究新藥在體內(nèi)的吸收、分布及排泄?！　≈兴幉闹刑崛〉膯我换瘜W(xué)成分，可參照西藥的藥代動力學(xué)研究方法，測定并計算各項(xiàng)參數(shù)。附件五：　　　　　　　 毒理研究的技術(shù)要求　　毒理研究的主要目的是對新藥的安全性做出評價，為臨床試驗(yàn)用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用藥安全?！　。ㄒ唬┘毙远拘栽囼?yàn)　?。薄霐?shù)致死量（ＬＤ５０）測定：觀察一次給藥后動物的毒性反應(yīng)并測定其半數(shù)致死量（ＬＤ５０）。選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，水溶性好的藥物應(yīng)測定注射給藥的ＬＤ５０。給藥后至少觀察７天，記錄動物毒性反應(yīng)情況，動物死亡應(yīng)及時進(jìn)行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進(jìn)行鏡檢。　?。?、最大耐受量測定：　　如因受試藥物的濃度或體積限制，預(yù)計一次給藥無法測出ＬＤ５０時，可做一次或一日內(nèi)最大耐受量試驗(yàn)。即選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)連續(xù)２－３次給與動物（如用小白鼠、動物數(shù)不得少于２０只，雌雄各半），連續(xù)觀察７天，詳細(xì)記錄動物反應(yīng)情況，計算出總給藥量（ｇｋｇ，系折合生藥量計算），并推算出相當(dāng)于臨床用藥的倍數(shù)?！　。ǘ╅L期毒性試驗(yàn)　　長期毒性試驗(yàn)是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為擬定臨床安全用藥劑量提供參考。　?。?、動物：應(yīng)用兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類），嚙齒類常用大白鼠、每組至少２０只；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少４只，雌雄各半。　?。?、劑量：一般應(yīng)設(shè)三個劑量，中劑量應(yīng)高于藥效學(xué)試驗(yàn)高劑量，高劑量組應(yīng)部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡（死亡數(shù)不超過百分之二十）；如急性毒性試驗(yàn)難以求出ＬＤ５０，不能找到三個理想劑量組，長期毒性試驗(yàn)可設(shè)兩個劑量組，高劑量組應(yīng)高于藥效學(xué)試驗(yàn)的高劑量和臨床治療量?！　。场⒔o藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗(yàn)的途徑相一致。口服藥應(yīng)采用灌胃法，如將藥物混在飼料、水中給與，要保證每只動物按規(guī)定量在一定時限內(nèi)服入。　　給藥次數(shù)應(yīng)每天一次，連續(xù)給藥，如試驗(yàn)周期在３０天以上者，可每周給藥６天?！　。?、試驗(yàn)周期：第三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測出ＬＤ５０而給藥量大于２０ｇｋｇ，臨床用藥期為一至三天者可免做長期毒性試驗(yàn)；若臨床用藥周期在１周以內(nèi)者長毒試驗(yàn)應(yīng)為２周；２周以內(nèi)者，應(yīng)為四周；四周以上者，長期毒性試驗(yàn)的給藥期應(yīng)為臨床試驗(yàn)用藥期的兩倍以上。如大白鼠長期毒性試驗(yàn)結(jié)果無明顯毒性、可免做狗等的長期毒性試驗(yàn)。　?。ㄈ┩庥盟幹委熅植考不嫉?，方中不含毒性藥材或有毒成分的，可不做長期毒性試驗(yàn)。但需做局部刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)，必要時需做吸收試驗(yàn)?！　∪缤庥盟幹委熑砑不嫉?，還應(yīng)做長期毒性試驗(yàn)?！　。ㄋ模┍Ｌニ幣c影響胎兒及子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學(xué)要求進(jìn)行試驗(yàn)外，還應(yīng)增做生殖毒性試驗(yàn)。　?。ㄎ澹┵Y料的整理與要求：　　１、實(shí)驗(yàn)報告應(yīng)寫明實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人的姓名、職稱，課題負(fù)責(zé)人應(yīng)在報告上簽名，單位蓋章。　?。病⑼暾膶?shí)驗(yàn)總結(jié)資料，應(yīng)包括動物、材料、方法、檢測指標(biāo)的數(shù)據(jù)、圖表、統(tǒng)計學(xué)處理及摘要、小結(jié)等。　?。?、毒理實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)所用的藥物，其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格應(yīng)完全一致，特殊毒理試驗(yàn)中用的陽性對照藥、試劑等均應(yīng)注明生產(chǎn)廠家、批號等?！　。础?shí)驗(yàn)所用動物均應(yīng)注明種系、性別、年齡、體重及供應(yīng)單位，如有生產(chǎn)合格證者，應(yīng)寫明合格證號碼?！　。?、對新藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)做出科學(xué)解釋；對新藥的安全性應(yīng)做出綜合評價。附件六：　　　　　　　 臨床研究的技術(shù)要求　　新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)與臨床驗(yàn)證。第一、二、三類新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，第四、五類新藥進(jìn)行臨床驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)一般分為三期進(jìn)行，臨床驗(yàn)證不分期。臨床試驗(yàn)　?。ㄒ唬衿谂R床試驗(yàn)　?。?、目的　　主要是研究人體對新藥的反應(yīng)和耐受性，探索安全有效的劑量，提出合理的給藥方案和注意事項(xiàng)?！　。病⑦m應(yīng)范圍　　對于一、二類和三類中含有毒性成分，或有配伍禁忌（如十八反、十九畏）的新藥，必須進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。　　３、試驗(yàn)設(shè)計　　必須由有經(jīng)驗(yàn)的高級職稱的醫(yī)師負(fù)責(zé)組織相應(yīng)職稱的藥理、藥學(xué)人員，根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行設(shè)計?！　。ǎ保┦茉噷ο蟆　∵x擇正常人（健康志愿者），特殊病證可選擇患者?！　∧挲g：一般以１８－５０歲為宜?！　〗】禒顩r：必須經(jīng)過健康檢查，除一般體格檢查外，并進(jìn)行血、尿、糞便常規(guī)化驗(yàn)和心、肝、腎功能檢查，均屬正常者。并注意排除有藥物、食物過敏史者。女性妊娠期、月經(jīng)期及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外。　　受試?yán)龜?shù)：１０－３０例。　?。ǎ玻﹦┝看_定　　劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證用藥安全為原則。應(yīng)當(dāng)結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)區(qū)別對待。對于傳統(tǒng)的用法應(yīng)按習(xí)慣用量或臨床常用劑量作為主要依據(jù)，一般可參考動物試驗(yàn)劑量，制定出預(yù)測劑量。然后其１５量作為初試劑量；對于動物實(shí)驗(yàn)有毒性反應(yīng)或注射劑的劑量，可取預(yù)測量的１１０－１５量作為初試劑量?！　。?、觀察和記錄　　按照試驗(yàn)計劃，給藥后必須仔細(xì)觀察臨床反應(yīng)和必要的檢測指標(biāo)，并詳細(xì)記錄。對于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示。對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)采取與試驗(yàn)前等同條件下進(jìn)行復(fù)查，若有異常應(yīng)當(dāng)重復(fù)檢測后才予以肯定?！　。?、不良反應(yīng)的判斷與處理　　一般可根據(jù)藥物與出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間關(guān)系；停藥后不良反應(yīng)是否有所緩解；或在嚴(yán)密觀察下重復(fù)少量用藥時不良反應(yīng)是否復(fù)發(fā)等予以判斷?！　τ谝?guī)定的各項(xiàng)檢測指標(biāo)應(yīng)定期復(fù)查，發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)認(rèn)真分析，仔細(xì)鑒別。若確屬藥物所引起，應(yīng)立即中斷試驗(yàn)，必要時做相應(yīng)的保護(hù)處理。在用藥期間出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，或其他特殊檢查都應(yīng)隨訪至恢復(fù)正常為止?！　。?、試驗(yàn)總結(jié)　　根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果客觀而詳細(xì)地進(jìn)行總結(jié)，并應(yīng)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，作出正式書面報告，據(jù)此，提出對Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案的建議?！　。ǘ蚱谂R床試驗(yàn)　　１、目的　　本期是臨床評價的重要環(huán)節(jié)，主要是對新藥的療效和安全性做出確切的評價，并與已知有效藥物做對比觀察，指出它的優(yōu)缺點(diǎn)。　?。病⒒疽蟆　。ǎ保┍酒诘膬蓚€階段，即對照治療試驗(yàn)階段與擴(kuò)大對照治療試驗(yàn)階段，可以同時進(jìn)行。試驗(yàn)單位不少于三個，每單位所觀察的例數(shù)不少于３０例?！　。ǎ玻ΤＲ姴?、多發(fā)病證所需病例數(shù)一般不少于３００例（主要病證不少于１００例）。對于惡性腫瘤、危重病例及特殊病種所需例數(shù)，可根據(jù)具體情況而定，避孕藥要求不少于１０００例，每例觀察時間不少于１２個月經(jīng)周期，保胎藥與影響胎兒及子代發(fā)育的藥，應(yīng)對嬰兒進(jìn)行全面觀察，包括發(fā)育、智力等?！　∨R床試驗(yàn)應(yīng)另設(shè)對照組，對照組的例數(shù)須符合統(tǒng)計學(xué)要求，一般對照組與治療組的比例不應(yīng)低于１：３?！　。ǎ常┦茉囌邞?yīng)以住院病例為主，若為門診病例，要嚴(yán)格控制可變因素，主要是保證不附加其它任何治療因素，單純服用試驗(yàn)藥物。不論是住院還是門診患者，均應(yīng)對其進(jìn)行依從性的監(jiān)督。確?；颊甙从媱澾M(jìn)行和本次試驗(yàn)的有效性和可靠性?！　。ǎ矗┡R床試驗(yàn)必須在指定的具備科研條件的醫(yī)療單位進(jìn)行?！　。ǎ担┡R床試驗(yàn)的用藥劑量可根據(jù)藥效試驗(yàn)及臨床實(shí)際情況，或Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。　?。ǎ叮┯^察的療程應(yīng)根據(jù)病、證的具體情況而定，凡有全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定，應(yīng)以能夠判定其確切療效的最低限為起點(diǎn)。對于某些病證應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察?！　。?、試驗(yàn)設(shè)計　　必須由有經(jīng)驗(yàn)的高級職稱醫(yī)師負(fù)責(zé)組織相應(yīng)職稱的藥理、藥學(xué)人員，根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計?！　。ǎ保┎±x擇　　臨床研究應(yīng)以中醫(yī)病證為主體（必要時可以加用西醫(yī)病名）。根據(jù)新藥的功能制定嚴(yán)格的診斷或辨證標(biāo)準(zhǔn)。　　甲、診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)：　　應(yīng)遵照全國現(xiàn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)分別制訂?！　、僖宰C候?yàn)橹黧w可參考高等中醫(yī)院校統(tǒng)編教材現(xiàn)行版的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床實(shí)際，制訂證候判斷標(biāo)準(zhǔn)?！　、谝灾嗅t(yī)病名為主體可參考高等中醫(yī)院校統(tǒng)編教材現(xiàn)行版的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床實(shí)際制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡可能選擇一些特異性檢測指標(biāo)作參考?！　、廴粲梦麽t(yī)病名，可參考西醫(yī)高等醫(yī)學(xué)校統(tǒng)編教材現(xiàn)行版的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床實(shí)際，制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。并對其中醫(yī)證候分別制訂判斷標(biāo)準(zhǔn)。　　乙、納入標(biāo)準(zhǔn)：　　①必須符合上述診斷或辨證標(biāo)準(zhǔn)。　?、谝圆》N為主時，除符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)確定其適應(yīng)證候，辨病與辨證相結(jié)合，選擇受試者?！　、塾欣跈z驗(yàn)預(yù)先設(shè)想結(jié)果的患者均應(yīng)納入?！　”⑴懦龢?biāo)準(zhǔn)（包括不適應(yīng)證或剔除標(biāo)準(zhǔn)）：　?、倌挲g在１８歲以下，或６５歲以上（專適用于兒童或老年病患者除外）；妊娠或哺乳期婦女（保胎藥或產(chǎn)后用藥除外）；對本藥過敏者。　?、诤喜⒂行难?、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者（專適用于以上系統(tǒng)疾病的藥物除外）?！　、鄯膊环先脒x標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定用藥、無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者?！　。ǎ玻┰囼?yàn)方法　　臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循對照、隨機(jī)和盲法的原則?！　〖?、對照原則：為了盡可能避免或減少由于各種干擾因素所造成的誤差，必須采取對照的方法?！　、賹φ沼盟帯∮靡阎行幬餅閷φ账?，與試驗(yàn)用藥進(jìn)行對照。對照藥物可按國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物擇優(yōu)選用。若用西醫(yī)病名時，可選用已知有效中藥或西藥對照。一般不采用安慰劑對照。　?、趯φ辗椒ā?yīng)以分組對照為主，若屬特殊病種例數(shù)較少或病情較重，可采用自身對照。其它對照方法可根據(jù)情況選用?！　》纸M對照　治療組與對照組之間除用藥不同外，其它對于治療結(jié)果可能有影響的因素，如性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、病情、病程等，要盡可能地一致?！　∽陨韺φ赵诜纸M對照　有困難時，有的可以采用自身對照，即對用藥前后的系統(tǒng)觀察結(jié)果進(jìn)行對比，自身對照也適用于局部用藥的臨床試驗(yàn)?！　?fù)合處理對照　適用于中西藥合用治療疑難病，危急重癥。治療組除加試驗(yàn)用中藥以外，其它處理與對照組完全相同?！　?fù)方（替代）對照　適用于復(fù)方制劑中對某種藥味的替代研究（如水牛角代犀角）。即治療組除替藥味外，其它藥味均相同，對照組用原復(fù)方制劑。　　乙、隨機(jī)原則：受試者應(yīng)從總體隨機(jī)抽取，減少來自醫(yī)生和患者的偏因。隨機(jī)的方法可采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)數(shù)字鍵、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)等。　　丙、盲法原則：根據(jù)實(shí)際情況采用單盲或雙盲。在盲法試驗(yàn)時應(yīng)規(guī)定盲法、破盲的條件、時間和手續(xù)?！　。ǎ常┋熜袛唷　、賾?yīng)按全國性統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，分為：臨床痊愈、顯效、有效、無效四級。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級。若無臨床痊愈可能，則分為顯效、有效、無效三級。若為癌癥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展等。有的病種可采用控制、基本控制、有效、無效等?！　、趯τ谑茉嚨拿總€病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況下都不能任意提高或降低標(biāo)準(zhǔn)?！　、郫熜гu定應(yīng)以臨床證候（癥狀、體征）、客觀檢測指標(biāo)和患者的最終結(jié)果為依據(jù)?！　、茉谂卸ǒ熜r，著重統(tǒng)計與觀察顯效以上結(jié)果；特殊病種疑難病證，可統(tǒng)計與觀察有效以上結(jié)果?！　。ㄈ笃谂R床試驗(yàn)　　１、目的　　主要是新藥在Ⅱ期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對其安全性或療效進(jìn)行社會性考察?！　。?、適應(yīng)范圍　　主要是對新藥試生產(chǎn)期間或上市后一段時期進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以補(bǔ)充Ⅱ期試驗(yàn)的不足，進(jìn)一步觀察療效、主治范圍和不良反應(yīng)?！　。?、方法　?。ǎ保┍酒诘牟±x擇、診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候判斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的要求基本相同?！　。ǎ玻τ陂L期療效的觀察，應(yīng)詳細(xì)考察新藥所有的主治范圍?！　。ǎ常τ诓涣挤磻?yīng)、禁忌、注意等考察，應(yīng)詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等）和發(fā)生率?！　。ǎ矗┯^察例數(shù)，新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗(yàn)單位不少于５個，病例數(shù)不少于３００例。特殊或危重病證例數(shù)，可根據(jù)具體情況而定。臨床驗(yàn)證　?。薄⒛康模褐饕轻槍Φ谒?、五類新藥，觀察其療效和不良反應(yīng)、禁忌、注意等?！　。病⒂^察方法：應(yīng)采取分組對照的方法。改變劑型的新藥，對照品應(yīng)采用原劑型藥物；增加適應(yīng)癥的藥品。應(yīng)選已知有效同類病證藥物進(jìn)行對照?！　。?、觀察例數(shù)一般不少于１００例（主要證候不少于５０例），對照組例數(shù)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)需要而定。避孕藥一般不少于３００例（對照組另設(shè)）?！　。?、臨床驗(yàn)證設(shè)計、總結(jié)的要求與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同?？偨Y(jié)與評價　?。?、臨床試驗(yàn)總結(jié)　　臨床試驗(yàn)結(jié)束后，各臨床試驗(yàn)單位都寫出小結(jié)報告，由臨床負(fù)責(zé)單位寫出總結(jié)報告?！　∨R床試驗(yàn)的總結(jié)包括臨床試驗(yàn)資料整理與統(tǒng)計分析。　?。ǎ保┵Y料的系統(tǒng)化　對每個病例的原始資料進(jìn)行整理，按設(shè)計要求對每個證候、每項(xiàng)觀察指標(biāo)、分組情況認(rèn)真進(jìn)行核對，避免錯漏，進(jìn)行統(tǒng)計分析。　?。ǎ玻┵Y料的取舍　對于符合試驗(yàn)設(shè)計與試驗(yàn)條件的資料，不允任意舍棄，對不符合設(shè)計要求或記錄明顯錯誤的資料予以舍棄。若有舍棄的病例，應(yīng)說明具體情況?！　。ǎ常┵Y料的判斷　應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是，全部數(shù)據(jù)均應(yīng)做統(tǒng)計學(xué)處理，根據(jù)結(jié)果引出結(jié)論?！　。ǎ矗┵Y料的總結(jié)　臨床試驗(yàn)總結(jié)必須客觀、全面、準(zhǔn)確地反應(yīng)全部試驗(yàn)過程，論據(jù)要充分，論證要求系統(tǒng)性和邏輯性，要突出中醫(yī)藥特色，文字要簡煉、結(jié)論要準(zhǔn)確?！　】偨Y(jié)報告的內(nèi)容包括題目、概述、一般資料與試驗(yàn)方法、診斷、觀察、判斷指標(biāo)、治療與結(jié)果（包括圖表和典型病例）、討論與結(jié)論。實(shí)驗(yàn)設(shè)計、總結(jié)、各臨床負(fù)責(zé)人員的姓名專業(yè)、職稱及課題負(fù)責(zé)人簽字，各