【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 豆 整理提供 1410007848 16 點(diǎn)之一。 盡管 5FU 在臨床上運(yùn)用廣泛 .對(duì)多種腫瘤都有較好的療效。然而臨床上使用 5FU 存在諸多缺點(diǎn)： 5FU在體內(nèi)半衰期短；口服不規(guī)則 .個(gè)體差異大；毒副作用大 .可引起骨髓抑制及出血性腸炎；脂溶性低 .藥物對(duì)組織細(xì)胞內(nèi)浸透性差等。因而對(duì)臨床療效有一定影響。且需要靜脈持續(xù)用藥 .給病人帶來(lái)不便和痛苦。藥物消除的非線形性 .又使得病人自身及病人之間會(huì)出現(xiàn)明顯差異 .從而限制了 5FU 的進(jìn)一步應(yīng)用。 二 ． 第二代氟尿嘧啶藥物 —— 替加氟 （ FT207） 結(jié)構(gòu)式： 化學(xué)名： 1(四氫 2呋喃基 )5氟 2,4(1H,3H)嘧啶二酮 1968 年前蘇聯(lián)科學(xué)家 Hiller 博士成功地合成了第二代氟尿嘧啶的代表藥物替加氟 (FT207).它是需經(jīng)肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生藥物。這類(lèi)藥物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶 FT207）。雙喃氟啶 (雙呋氟尿嘧啶 雙呋喃氟尿嘧啶 FD1)。它們是 5FU 的無(wú)活性前體 .在體內(nèi)受到肝臟藥物代謝酶及細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)所降解 .逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?5FU 而起作用 .其抗腫瘤機(jī)制與 5FU 相同。替加氟具有脂溶性高 .可口服 .胃腸吸收迅速 .半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn) .其副作用僅為5FU 的七分之一 。而療效指數(shù)則高 2 倍 .成為第二代 5FU 系列代表藥物。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 17 三 ． 第三代氟尿嘧啶藥物 —— 卡莫氟 (HCFU) 英文名稱(chēng)： Carmofur 化學(xué)名稱(chēng)：己胺酰氟尿嘧啶 結(jié)構(gòu)式： 1975 年日本尾崎莊太郎首次成功地合成了第三代氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物 —卡莫氟 (HCFU)?？侵苯铀忉尫诺姆?尿嘧啶衍生藥物 .它們?cè)谖改c道迅速吸收后 .在體內(nèi)不需要 P450 代謝就可緩慢釋放出 5FU 而發(fā)揮療效?？诜蘸?.在體內(nèi)緩慢釋放 5FU 從而發(fā)揮抗癌作用具有療效確切、維持血藥濃度時(shí)間長(zhǎng)和骨髓抑制作用輕等特點(diǎn) .對(duì)胃癌、大腸癌及乳腺癌均有較好的療效。經(jīng)過(guò)大宗的病例研究表明 .卡莫氟的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降無(wú)明顯的肝腎功能、心電圖、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)和脫發(fā)等?？芴岣咄砥谙到y(tǒng)腫瘤患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期 .是第三代氟尿嘧啶類(lèi)抗代謝抗腫瘤化療藥物的代表藥物。 關(guān)于 HCFU 的制備方法 .文獻(xiàn)報(bào)道的主要有 2 種：（ 1） 5FU 和光氣反應(yīng)生成氯化胺基甲酰衍生物 .再與正己胺反應(yīng)制得 HCFU；（ 2）庚酸酯與水合肼作用生成酰肼 .酰肼放氮?dú)庵嘏派僧惽杷峒乎?.再與52FU 反應(yīng)制得 HCFU。前法由于使用了劇毒的光氣作?；瘎?.對(duì)操作條件要求苛刻 .難以控制 .易對(duì)環(huán)境造成危害；后法不使用光氣 .但收率較低 (總收率 % ),成本較高。從庚酸制備庚酰氯 .庚酰氯再與疊氮本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 18 化鈉經(jīng)疊氮化 .放 N2重排反應(yīng)制備異氰酸己酯 .后者在 4(N, N 二乙氨基 )吡啶催化下與 5FU 縮合得到 HCFU。 四 ． 新一代具 有靶向性的氟尿嘧啶衍生藥物 —— 卡培他濱 卡培他濱 (商品名希羅達(dá) ) 由瑞士羅氏制藥公司開(kāi)發(fā) .于 1998 年4 月首先在美國(guó)上市 .是迄今為止唯一經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的口服氟尿嘧啶藥物 .也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物 .能夠達(dá)到甚至超過(guò)其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效。目前已經(jīng)在美國(guó)、加拿大、瑞典和中國(guó)等國(guó)家上市銷(xiāo)售。希羅達(dá)具巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和獨(dú)特的活化機(jī)制 .成功地提高了其抗腫瘤的特異性。 作為一種腫瘤內(nèi)激活的口服細(xì)胞毒性藥物 .希羅達(dá)抗腫瘤選擇性高 .特異性強(qiáng) .這與它在體內(nèi)特有的三步激活機(jī)制密切相關(guān)。希羅達(dá)口服后經(jīng)胃腸道 完整地吸收 .經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為 5脫氧 5氟胞嘧啶核苷 .然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化 .轉(zhuǎn)化為 5′ 脫氧 5氟尿嘧啶 .最后經(jīng)胸苷磷酸化酶 (TP 該酶在腫瘤組織中濃度較高 )催化轉(zhuǎn)化為 5FU。卡培他濱及其代謝產(chǎn)物 5′DFCR 和 5′DFUR并不具有細(xì)胞殺傷性 .此代謝過(guò)程最終產(chǎn)生的 5FU對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作用。經(jīng)過(guò)這獨(dú)特的三步激活機(jī)制最后在到達(dá)腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為 5FU而發(fā)揮細(xì)胞毒作用 .因而它對(duì)腫瘤具有高度選擇性和特異性 .抗腫瘤作用明顯增強(qiáng) .而毒副作用大大減少。 希羅達(dá)活化過(guò)程中的最 后一個(gè)酶 —TP 酶 .是一個(gè)與腫瘤相關(guān)的血管生成因子；血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 .在希羅達(dá)選擇性的腫瘤本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 19 活性中起關(guān)鍵作用。 TP 酶在大多數(shù)實(shí)體瘤的腫瘤組織中濃度較高 .尤其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、卵巢癌中的濃度明顯高于正常組織。正因?yàn)檫@個(gè)濃度梯度 5′DFUR 在正常組織中被轉(zhuǎn)化為 5FU的機(jī)會(huì)就小 .從而減少了 5FU 對(duì)正常組織的損傷 .所以希羅達(dá)的抗瘤活性高 .全身毒性反應(yīng)輕。有研究表明 .TP 酶濃度高的腫瘤組織中微脈管密度也較高 .TP 酶陽(yáng)性與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在 TP 酶陽(yáng)性病例中血行轉(zhuǎn)移病例較多 .提示血管增生與腫 瘤預(yù)后密切相關(guān) .Sakamoto 等發(fā)現(xiàn) TP 的過(guò)表達(dá)與 5FU 前體藥物的化學(xué)敏感性降低有關(guān)。因此 .許多學(xué)者認(rèn)為 .TP 酶是重要的腫瘤預(yù)后因子之一。 據(jù)最新研究表明 .分解代謝能間接控制用于合成代謝的氟尿嘧啶的利用度 .也是氟尿嘧啶抗腫瘤活性的重要決定因素。 5FU 分解代謝中有一種很重要的酶 —二氫嘧啶脫氫 (DPD).其在尿嘧啶和胸腺嘧啶以及氟尿嘧啶的分解代謝過(guò)程中 .均為酶促反應(yīng)的限速酶 .將 85%以上臨床給予的氟尿嘧啶經(jīng)過(guò)一個(gè)完全不可逆的酶促步驟轉(zhuǎn)化為非活性代謝產(chǎn)物。 DPD 富含于胃腸道肝及周?chē)獑魏思?xì)胞中 .口服吸收時(shí)的個(gè)體差異可能也歸因于胃腸道 DPD 水平的不同。有研究報(bào)道 .DPD 活性正常的患者能迅速清除 7177。4—13177。7分鐘之間 .且 60%90%以上注射劑量的 5FU 以 fluorolanine 形式排泄 .有1020%的 5FU 以原形從尿中排泄。相反缺乏 DPD 的患者清除 5FU緩慢 .其半衰期為 159 分鐘 .且 90%以上的注射劑量的 5FU 以原形從尿中排泄。有報(bào)道認(rèn)為 .TP 高表達(dá)和高 TP/DPD 值是影響氟尿嘧啶治療敏感性的重要因素。因此 .許多學(xué)者提出使用 TP/DPD 比值來(lái)衡量本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 20 患者對(duì) 5FU 類(lèi)化療藥物的 敏感程度的指標(biāo) .從而指導(dǎo)臨床用藥。 綜上所述 .氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步 .新型藥物不斷出現(xiàn) .療效不斷提高 .毒副作用不斷下降 .而且服用越來(lái)越方便、簡(jiǎn)單。實(shí)現(xiàn)了眾多腫瘤患者在家里口服化療和安全化療的愿望。展望未來(lái) .我們相信在腫瘤的化療中氟尿嘧啶類(lèi)藥物仍將具有很好的應(yīng)用前景。 第四節(jié) 卡培他濱臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物 .自 2020 年在中國(guó)上市以來(lái) .給無(wú)數(shù)腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。為加強(qiáng)全球臨床經(jīng)驗(yàn)交流 .共同提高臨床腫瘤診治水平 .2020 年希羅達(dá)中國(guó)論壇于 2020 年 8 月 8 日至9 日在深圳隆重舉行。 本屆論壇由中國(guó)工程院院士孫燕擔(dān)任大會(huì)主席 .上海羅氏制藥有限公司的周平山總經(jīng)理首先致開(kāi)幕辭 .復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院沈鎮(zhèn)宙教授和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心孫新主任分別為大會(huì)致辭 .共同回顧了中國(guó)腫瘤治療 50 年來(lái)的進(jìn)展以及卡培他濱在胃腸道腫瘤和乳腺癌中的臨床應(yīng)用歷程。 1． 繼往開(kāi)來(lái)看氟尿嘧啶類(lèi)藥物發(fā)展 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展 作為我國(guó)腫瘤內(nèi)科的開(kāi)創(chuàng)者和學(xué)科帶頭人 .孫燕院士回顧了 50 年來(lái)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)的進(jìn)展。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 21 根據(jù)我國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料 .近半個(gè)世紀(jì)以來(lái) .腫瘤在死亡原因的排名已經(jīng)從 60 年代第 11 位上 升到現(xiàn)在的第 1 位。孫燕院士特別提到 .我國(guó)既有發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)的腫瘤如肺癌和腸癌 .也有發(fā)展中國(guó)家多見(jiàn)的腫瘤如胃癌 .因此我國(guó)腫瘤的預(yù)防和治療策略應(yīng)以預(yù)防為主、中西結(jié)合、加強(qiáng)高發(fā)區(qū)研究、開(kāi)展基礎(chǔ)和臨床研究以及多學(xué)科綜合治療。 藥物治療將成為腫瘤治療中不可缺少的重要手段之一。新藥的涌現(xiàn)加速了腫瘤治療的發(fā)展 .2020 年 .WHO 正式定義癌癥是可控制的慢性疾病。以卡培他濱為代表的口服化療藥物也改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式 .給患者帶來(lái)更多的生存益處 .提高了患者的生活質(zhì)量。 孫燕院士在談到中國(guó)腫瘤未來(lái)的發(fā)展方向時(shí) .特別強(qiáng)調(diào)可以將中醫(yī) 的理念融入分子靶向藥物治療中 .一是 ―同病異治 ‖.二是 ―異病同治 ‖.例如卡培他濱不僅成功用于乳腺癌的治療 .而且最近已被證實(shí)對(duì)于胃癌等多種癌癥的療效 .給患者帶來(lái)更多的希望。 卡培他濱十年回眸 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉云鵬教授介紹 .回顧腫瘤藥物發(fā)展的歷史 .新藥的出現(xiàn)不斷為患者帶來(lái)新的生存希望。 氟尿嘧啶類(lèi)藥物是腫瘤治療的最基本藥物 .但傳統(tǒng)的 5氟尿嘧啶（ 5FU）仍有一些缺點(diǎn)。自 60 年代初期被批準(zhǔn)單藥推注用于腫瘤治療以來(lái) .氟尿嘧啶類(lèi)藥物不斷進(jìn)行改進(jìn)：一方面臨床醫(yī)生不斷用新的藥物與 5FU 組合來(lái)提 高以 5FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案的療效 .另一方面藥物學(xué)家為了提高氟尿嘧啶單藥的療效 .而添加生化調(diào)節(jié)劑 .改變用法本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 22 為持續(xù)靜脈滴注以及改變劑型和改變結(jié)構(gòu) .其中改變結(jié)構(gòu)直至出現(xiàn)口服藥物是近幾年氟尿嘧啶類(lèi)藥物快速發(fā)展的重要階段。 從第一個(gè)改變劑型的替加氟開(kāi)始 .不斷改變結(jié)構(gòu)來(lái)提高療效的代表藥物是卡培他濱。卡培他濱是 5FU 的前體藥物 .在 TP 酶在內(nèi)的一系列酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?、血液和骨髓正常組織中代謝為 5FU 的量較少 .而在多數(shù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度更高 .同時(shí)該藥具有更寬的治療窗 .即有效的血藥濃度的調(diào)節(jié)范圍更大。薈萃 分析已顯示卡培他濱在胃腸道腫瘤領(lǐng)域優(yōu)于 5FU 的生存優(yōu)勢(shì) .另外 ,其口服給藥提高了生活質(zhì)量。而另一條氟尿嘧啶類(lèi)藥物的發(fā)展途徑是以替吉奧為代表 .通過(guò)生化調(diào)節(jié)來(lái)提高療效并降低副作用。劉教授指出 .替吉奧是復(fù)方制劑的改進(jìn)從而模擬靜脈滴注 .而卡培他濱是氟尿嘧啶真正的結(jié)構(gòu)改變 .來(lái)提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度。 卡培他濱作為新型口服氟尿嘧啶藥物 .從 2020 年美國(guó) FDA 和2020 年歐洲藥品管理局（ EMEA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌開(kāi)始 .先后獲得英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所（ NICE）和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NCCN）權(quán)威指南的推薦 .在全 世界范圍已有多項(xiàng)大樣本研究證明其在胃癌、腸癌以及乳腺癌中具有生存獲益。而在我國(guó) .卡培他濱自 2020 年上市 10 年來(lái) .先后被批準(zhǔn)單藥和聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、直腸結(jié)腸癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性腸癌的一線治療 .直至 2020 年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線治療。我們期待 .未來(lái)氟尿嘧啶類(lèi)藥物在腫瘤的治療中有更廣闊的應(yīng)用。此外 .解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授介紹了卡培他濱在肝、膽、胰腫瘤的化療進(jìn)展。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院束本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 23 永前教授則總結(jié)了卡培他濱在肺癌、前列腺癌等其他腫瘤治療中的進(jìn)展。 2． 東西方結(jié)直腸癌治療進(jìn)展 西方結(jié)直腸癌 治療進(jìn)展 英國(guó)倫敦芒特弗農(nóng)（ Mount Vernon）癌癥研究中心哈里森（ Harrison）教授回顧了以卡培他濱為基礎(chǔ)方案在結(jié)直腸癌輔助治療和晚期一線治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) .并介紹了其個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)。 在輔助治療領(lǐng)域 .XACT 研究顯示 .卡培他濱使無(wú)病生存（ DFS）期的絕對(duì)獲益提高了 %.總生存（ OS）期的絕對(duì)獲益也達(dá)到 %.證實(shí)卡培他濱的療效至少與 5FU/亞葉酸鈣（ LV）相似 .且經(jīng)多元分析 .卡培他濱單藥在 DFS 和 OS 上更具優(yōu)勢(shì)。從 NO16968 研究安全性數(shù)據(jù)及與 5FU 聯(lián)合方案的交叉比較結(jié)果來(lái)看 .卡培 他濱 +奧沙利鉑（ XELOX）的耐受性較好。在歐洲 .XELOX 方案越來(lái)越多地被應(yīng)用于結(jié)直腸癌的輔助治療。優(yōu)劣性檢驗(yàn)的 NO16968 研究療效數(shù)據(jù)已在2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ ESMO）會(huì)議上公布。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療上 .NO16966 研究結(jié)果顯示 .無(wú)論如何分組 .聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗 .XELOX 與 FOLFOX 的 OS 期無(wú)差異 .總體3/4 級(jí)不良事件發(fā)生率相似 .但 XELOX 的血液學(xué)毒性較少。此外 .卡培他濱聯(lián)合伊立