【文章內容簡介】 豆 整理提供 1410007848 16 點之一。 盡管 5FU 在臨床上運用廣泛 .對多種腫瘤都有較好的療效。然而臨床上使用 5FU 存在諸多缺點： 5FU在體內半衰期短；口服不規(guī)則 .個體差異大；毒副作用大 .可引起骨髓抑制及出血性腸炎；脂溶性低 .藥物對組織細胞內浸透性差等。因而對臨床療效有一定影響。且需要靜脈持續(xù)用藥 .給病人帶來不便和痛苦。藥物消除的非線形性 .又使得病人自身及病人之間會出現明顯差異 .從而限制了 5FU 的進一步應用。 二 ． 第二代氟尿嘧啶藥物 —— 替加氟 （ FT207） 結構式： 化學名： 1(四氫 2呋喃基 )5氟 2,4(1H,3H)嘧啶二酮 1968 年前蘇聯(lián)科學家 Hiller 博士成功地合成了第二代氟尿嘧啶的代表藥物替加氟 (FT207).它是需經肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生藥物。這類藥物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶 FT207）。雙喃氟啶 (雙呋氟尿嘧啶 雙呋喃氟尿嘧啶 FD1)。它們是 5FU 的無活性前體 .在體內受到肝臟藥物代謝酶及細胞色素 P450 系統(tǒng)所降解 .逐漸轉變?yōu)?5FU 而起作用 .其抗腫瘤機制與 5FU 相同。替加氟具有脂溶性高 .可口服 .胃腸吸收迅速 .半衰期長等優(yōu)點 .其副作用僅為5FU 的七分之一 。而療效指數則高 2 倍 .成為第二代 5FU 系列代表藥物。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 17 三 ． 第三代氟尿嘧啶藥物 —— 卡莫氟 (HCFU) 英文名稱： Carmofur 化學名稱：己胺酰氟尿嘧啶 結構式： 1975 年日本尾崎莊太郎首次成功地合成了第三代氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物 —卡莫氟 (HCFU)?？侵苯铀忉尫诺姆?尿嘧啶衍生藥物 .它們在胃腸道迅速吸收后 .在體內不需要 P450 代謝就可緩慢釋放出 5FU 而發(fā)揮療效。卡莫氟口服吸收好 .在體內緩慢釋放 5FU 從而發(fā)揮抗癌作用具有療效確切、維持血藥濃度時間長和骨髓抑制作用輕等特點 .對胃癌、大腸癌及乳腺癌均有較好的療效。經過大宗的病例研究表明 .卡莫氟的不良反應主要表現在惡心、嘔吐、白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降無明顯的肝腎功能、心電圖、發(fā)熱、神經系統(tǒng)和脫發(fā)等?？芴岣咄砥谙到y(tǒng)腫瘤患者的生存質量和延長生存期 .是第三代氟尿嘧啶類抗代謝抗腫瘤化療藥物的代表藥物。 關于 HCFU 的制備方法 .文獻報道的主要有 2 種：（ 1） 5FU 和光氣反應生成氯化胺基甲酰衍生物 .再與正己胺反應制得 HCFU；（ 2）庚酸酯與水合肼作用生成酰肼 .酰肼放氮氣重排生成異氰酸己酯 .再與52FU 反應制得 HCFU。前法由于使用了劇毒的光氣作?；瘎?.對操作條件要求苛刻 .難以控制 .易對環(huán)境造成危害；后法不使用光氣 .但收率較低 (總收率 % ),成本較高。從庚酸制備庚酰氯 .庚酰氯再與疊氮本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 18 化鈉經疊氮化 .放 N2重排反應制備異氰酸己酯 .后者在 4(N, N 二乙氨基 )吡啶催化下與 5FU 縮合得到 HCFU。 四 ． 新一代具 有靶向性的氟尿嘧啶衍生藥物 —— 卡培他濱 卡培他濱 (商品名希羅達 ) 由瑞士羅氏制藥公司開發(fā) .于 1998 年4 月首先在美國上市 .是迄今為止唯一經 FDA 批準的口服氟尿嘧啶藥物 .也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物 .能夠達到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效。目前已經在美國、加拿大、瑞典和中國等國家上市銷售。希羅達具巧妙的結構設計和獨特的活化機制 .成功地提高了其抗腫瘤的特異性。 作為一種腫瘤內激活的口服細胞毒性藥物 .希羅達抗腫瘤選擇性高 .特異性強 .這與它在體內特有的三步激活機制密切相關。希羅達口服后經胃腸道 完整地吸收 .經肝臟羧酸酯酶催化代謝為 5脫氧 5氟胞嘧啶核苷 .然后經肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶催化 .轉化為 5′ 脫氧 5氟尿嘧啶 .最后經胸苷磷酸化酶 (TP 該酶在腫瘤組織中濃度較高 )催化轉化為 5FU?？ㄅ嗨麨I及其代謝產物 5′DFCR 和 5′DFUR并不具有細胞殺傷性 .此代謝過程最終產生的 5FU對腫瘤細胞產生選擇性細胞毒作用。經過這獨特的三步激活機制最后在到達腫瘤組織后轉化為 5FU而發(fā)揮細胞毒作用 .因而它對腫瘤具有高度選擇性和特異性 .抗腫瘤作用明顯增強 .而毒副作用大大減少。 希羅達活化過程中的最 后一個酶 —TP 酶 .是一個與腫瘤相關的血管生成因子；血小板衍化內皮細胞生長因子 .在希羅達選擇性的腫瘤本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 19 活性中起關鍵作用。 TP 酶在大多數實體瘤的腫瘤組織中濃度較高 .尤其在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、宮頸癌、卵巢癌中的濃度明顯高于正常組織。正因為這個濃度梯度 5′DFUR 在正常組織中被轉化為 5FU的機會就小 .從而減少了 5FU 對正常組織的損傷 .所以希羅達的抗瘤活性高 .全身毒性反應輕。有研究表明 .TP 酶濃度高的腫瘤組織中微脈管密度也較高 .TP 酶陽性與腫瘤轉移密切相關。在 TP 酶陽性病例中血行轉移病例較多 .提示血管增生與腫 瘤預后密切相關 .Sakamoto 等發(fā)現 TP 的過表達與 5FU 前體藥物的化學敏感性降低有關。因此 .許多學者認為 .TP 酶是重要的腫瘤預后因子之一。 據最新研究表明 .分解代謝能間接控制用于合成代謝的氟尿嘧啶的利用度 .也是氟尿嘧啶抗腫瘤活性的重要決定因素。 5FU 分解代謝中有一種很重要的酶 —二氫嘧啶脫氫 (DPD).其在尿嘧啶和胸腺嘧啶以及氟尿嘧啶的分解代謝過程中 .均為酶促反應的限速酶 .將 85%以上臨床給予的氟尿嘧啶經過一個完全不可逆的酶促步驟轉化為非活性代謝產物。 DPD 富含于胃腸道肝及周圍血單核細胞中 .口服吸收時的個體差異可能也歸因于胃腸道 DPD 水平的不同。有研究報道 .DPD 活性正常的患者能迅速清除 7177。4—13177。7分鐘之間 .且 60%90%以上注射劑量的 5FU 以 fluorolanine 形式排泄 .有1020%的 5FU 以原形從尿中排泄。相反缺乏 DPD 的患者清除 5FU緩慢 .其半衰期為 159 分鐘 .且 90%以上的注射劑量的 5FU 以原形從尿中排泄。有報道認為 .TP 高表達和高 TP/DPD 值是影響氟尿嘧啶治療敏感性的重要因素。因此 .許多學者提出使用 TP/DPD 比值來衡量本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 20 患者對 5FU 類化療藥物的 敏感程度的指標 .從而指導臨床用藥。 綜上所述 .氟尿嘧啶類化療藥物從發(fā)現到現在已經取得了長足的進步 .新型藥物不斷出現 .療效不斷提高 .毒副作用不斷下降 .而且服用越來越方便、簡單。實現了眾多腫瘤患者在家里口服化療和安全化療的愿望。展望未來 .我們相信在腫瘤的化療中氟尿嘧啶類藥物仍將具有很好的應用前景。 第四節(jié) 卡培他濱臨床應用研究進展 卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物 .自 2020 年在中國上市以來 .給無數腫瘤患者帶來了新的希望。為加強全球臨床經驗交流 .共同提高臨床腫瘤診治水平 .2020 年希羅達中國論壇于 2020 年 8 月 8 日至9 日在深圳隆重舉行。 本屆論壇由中國工程院院士孫燕擔任大會主席 .上海羅氏制藥有限公司的周平山總經理首先致開幕辭 .復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院沈鎮(zhèn)宙教授和中國疾病預防控制中心孫新主任分別為大會致辭 .共同回顧了中國腫瘤治療 50 年來的進展以及卡培他濱在胃腸道腫瘤和乳腺癌中的臨床應用歷程。 1． 繼往開來看氟尿嘧啶類藥物發(fā)展 中國臨床腫瘤學進展 作為我國腫瘤內科的開創(chuàng)者和學科帶頭人 .孫燕院士回顧了 50 年來中國臨床腫瘤學的進展。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 21 根據我國的統(tǒng)計資料 .近半個世紀以來 .腫瘤在死亡原因的排名已經從 60 年代第 11 位上 升到現在的第 1 位。孫燕院士特別提到 .我國既有發(fā)達國家常見的腫瘤如肺癌和腸癌 .也有發(fā)展中國家多見的腫瘤如胃癌 .因此我國腫瘤的預防和治療策略應以預防為主、中西結合、加強高發(fā)區(qū)研究、開展基礎和臨床研究以及多學科綜合治療。 藥物治療將成為腫瘤治療中不可缺少的重要手段之一。新藥的涌現加速了腫瘤治療的發(fā)展 .2020 年 .WHO 正式定義癌癥是可控制的慢性疾病。以卡培他濱為代表的口服化療藥物也改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式 .給患者帶來更多的生存益處 .提高了患者的生活質量。 孫燕院士在談到中國腫瘤未來的發(fā)展方向時 .特別強調可以將中醫(yī) 的理念融入分子靶向藥物治療中 .一是 ―同病異治 ‖.二是 ―異病同治 ‖.例如卡培他濱不僅成功用于乳腺癌的治療 .而且最近已被證實對于胃癌等多種癌癥的療效 .給患者帶來更多的希望。 卡培他濱十年回眸 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內科劉云鵬教授介紹 .回顧腫瘤藥物發(fā)展的歷史 .新藥的出現不斷為患者帶來新的生存希望。 氟尿嘧啶類藥物是腫瘤治療的最基本藥物 .但傳統(tǒng)的 5氟尿嘧啶（ 5FU）仍有一些缺點。自 60 年代初期被批準單藥推注用于腫瘤治療以來 .氟尿嘧啶類藥物不斷進行改進：一方面臨床醫(yī)生不斷用新的藥物與 5FU 組合來提 高以 5FU 為基礎的聯(lián)合方案的療效 .另一方面藥物學家為了提高氟尿嘧啶單藥的療效 .而添加生化調節(jié)劑 .改變用法本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 22 為持續(xù)靜脈滴注以及改變劑型和改變結構 .其中改變結構直至出現口服藥物是近幾年氟尿嘧啶類藥物快速發(fā)展的重要階段。 從第一個改變劑型的替加氟開始 .不斷改變結構來提高療效的代表藥物是卡培他濱?？ㄅ嗨麨I是 5FU 的前體藥物 .在 TP 酶在內的一系列酶的作用下轉變?yōu)?、血液和骨髓正常組織中代謝為 5FU 的量較少 .而在多數腫瘤細胞內的濃度更高 .同時該藥具有更寬的治療窗 .即有效的血藥濃度的調節(jié)范圍更大。薈萃 分析已顯示卡培他濱在胃腸道腫瘤領域優(yōu)于 5FU 的生存優(yōu)勢 .另外 ,其口服給藥提高了生活質量。而另一條氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展途徑是以替吉奧為代表 .通過生化調節(jié)來提高療效并降低副作用。劉教授指出 .替吉奧是復方制劑的改進從而模擬靜脈滴注 .而卡培他濱是氟尿嘧啶真正的結構改變 .來提高腫瘤內的藥物濃度。 卡培他濱作為新型口服氟尿嘧啶藥物 .從 2020 年美國 FDA 和2020 年歐洲藥品管理局（ EMEA）批準用于轉移性乳腺癌開始 .先后獲得英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（ NICE）和美國國立綜合癌癥網絡（ NCCN）權威指南的推薦 .在全 世界范圍已有多項大樣本研究證明其在胃癌、腸癌以及乳腺癌中具有生存獲益。而在我國 .卡培他濱自 2020 年上市 10 年來 .先后被批準單藥和聯(lián)合治療轉移性乳腺癌、直腸結腸癌的輔助治療和轉移性腸癌的一線治療 .直至 2020 年被批準用于晚期胃癌的一線治療。我們期待 .未來氟尿嘧啶類藥物在腫瘤的治療中有更廣闊的應用。此外 .解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授介紹了卡培他濱在肝、膽、胰腫瘤的化療進展。南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院束本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 23 永前教授則總結了卡培他濱在肺癌、前列腺癌等其他腫瘤治療中的進展。 2． 東西方結直腸癌治療進展 西方結直腸癌 治療進展 英國倫敦芒特弗農（ Mount Vernon）癌癥研究中心哈里森（ Harrison）教授回顧了以卡培他濱為基礎方案在結直腸癌輔助治療和晚期一線治療的循證醫(yī)學證據 .并介紹了其個人臨床經驗。 在輔助治療領域 .XACT 研究顯示 .卡培他濱使無病生存（ DFS）期的絕對獲益提高了 %.總生存（ OS）期的絕對獲益也達到 %.證實卡培他濱的療效至少與 5FU/亞葉酸鈣（ LV）相似 .且經多元分析 .卡培他濱單藥在 DFS 和 OS 上更具優(yōu)勢。從 NO16968 研究安全性數據及與 5FU 聯(lián)合方案的交叉比較結果來看 .卡培 他濱 +奧沙利鉑（ XELOX）的耐受性較好。在歐洲 .XELOX 方案越來越多地被應用于結直腸癌的輔助治療。優(yōu)劣性檢驗的 NO16968 研究療效數據已在2020 年歐洲腫瘤內科學會（ ESMO）會議上公布。 在轉移性結直腸癌的治療上 .NO16966 研究結果顯示 .無論如何分組 .聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗 .XELOX 與 FOLFOX 的 OS 期無差異 .總體3/4 級不良事件發(fā)生率相似 .但 XELOX 的血液學毒性較少。此外 .卡培他濱聯(lián)合伊立