【正文】 科技創(chuàng)新 ” 的思想理念 .貫徹落實科學(xué)發(fā)展觀 .銳意進(jìn)取 .開拓創(chuàng)新 .在短短 9年的時間內(nèi) .突飛猛進(jìn) .取得了驕人的經(jīng)營業(yè)績 .2020 年再創(chuàng)新高 .創(chuàng)造了全年銷售收入 億元的優(yōu)良業(yè)績。 在市場經(jīng)濟(jì)體制下 .醫(yī)藥制造業(yè) 行業(yè)競爭十分激烈 .同時 .藥物產(chǎn)品更新?lián)Q代也是日新月異。 該公司 將卡培他濱等產(chǎn)品列為 2020 年原料藥預(yù)選開發(fā)項目。 第三節(jié) 調(diào)查研究的方法 由于時間和精力有限 .加之同行業(yè)競爭激烈 .企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識不斷加強(qiáng) .搜集同行業(yè)真實、完整信息難度加大。這種局限性具體表現(xiàn)在 .調(diào)研內(nèi)容和結(jié)果與文獻(xiàn)資料占有量的多寡、文獻(xiàn)資料的時間跨度、文獻(xiàn)作者行文是否嚴(yán)謹(jǐn)、文獻(xiàn)作者所掌握的信息是否真實、全面等諸多因素有關(guān)。建議貯存溫度低于5℃ 。本品無細(xì)胞毒性 .療效好 .安全 性高 。 乳腺癌聯(lián)合治 療：卡培他濱與多西他賽聯(lián)合用于治療蒽環(huán)類抗生素化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。作為乳腺癌或其他實體瘤單一治療或聯(lián)合其他藥物治療 ,具有廣泛的應(yīng)用前景。 四 ． 藥代動力學(xué) 通過以 5023514mg/m2/天的劑量范圍對卡培他濱進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明 .用藥第 1 天和第 14 天時 .卡培他濱、 5‘脫氧 5氟胞苷和 5?脫氧 5氟尿苷的藥代動力學(xué)參數(shù)相同。飯中服用卡培他濱會影響其吸收率 .但對 5‘脫氧 5氟尿苷及其次級代謝產(chǎn)物 5氟尿嘧啶的曲線下面積的影響甚小。 5氟尿嘧啶的血清曲線下 面積大約比靜脈注射（劑量為 600 mg/m2）后低 10 倍。清除：卡培他濱的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除 .71%在尿中恢復(fù)原形 .α氟 β丙氨酸為其主要代謝產(chǎn)物（ 52%）。 2020 年樣本醫(yī)院的銷售額達(dá)到 億元 .該產(chǎn)品化合物專利將于 2020 年到期 .現(xiàn)階段正是國內(nèi)廠本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 11 家搶仿的最佳時機(jī)。目前國內(nèi)由上海羅氏制藥生產(chǎn) .商品名：希羅達(dá) (xeloda)。 卡培他濱產(chǎn)品專利將于 2020 年到期 .目前國內(nèi) 已有生產(chǎn)廠家研發(fā)或仿制卡培他濱原料藥 .專利到期后必然會 掀起 搶仿 熱 潮。 該產(chǎn)品的優(yōu)勢具體表現(xiàn)在以下幾個方面： 1. 卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑?？ㄅ嗨麨I作為前體藥物 .本身無活性 .對腫瘤組織有靶向性 .且代謝生成活性物質(zhì)較其他組織及血漿濃度高 .加之可口服給藥 .是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適應(yīng)性強(qiáng)的抗腫瘤藥。羅氏公司是該藥的原研發(fā)單位 .該藥于1998 年在美國獲準(zhǔn)上市 .隨后陸續(xù)在瑞士、歐盟、日本等國上市。而且對于經(jīng)紫杉醇和蒽環(huán)類藥物治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌具有活性 .是治療乳腺癌的重要藥物。 希羅達(dá)是國內(nèi)卡培他濱市場的唯一品牌 .市場主要由羅氏和其合本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 14 資企業(yè)上海羅氏公司獨占 .每片的最高零售價為 元 .在抗代謝類市場排行中居第 2 位 .屬國家醫(yī)保目錄乙類。 因此 .卡培他濱具有廣闊的市場前景 .開發(fā)其原料藥及片劑能夠為企業(yè)帶來豐厚的回報。 一． 第一代氟尿嘧啶藥 物 —— 5氟尿嘧啶 （ 5FU） 化學(xué)名： 5氟 2,4(1H,3H)嘧啶二酮 英文別名 ： 5Fluoro2,4(1H,3H)pyrimidinedione。氟尿嘧啶還可能通過dTTP 缺乏來影響 DNA 修復(fù)功能 .從而引起 DNA 鏈的斷裂。 5FdUTP 和 5FdUMP 分別表現(xiàn)出細(xì)胞周期非特異性和細(xì)胞周期特異性藥物的典型的動力學(xué)特征。 盡管 5FU 在臨床上運(yùn)用廣泛 .對多種腫瘤都有較好的療效。藥物消除的非線形性 .又使得病人自身及病人之間會出現(xiàn)明顯差異 .從而限制了 5FU 的進(jìn)一步應(yīng)用。它們是 5FU 的無活性前體 .在體內(nèi)受到肝臟藥物代謝酶及細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)所降解 .逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?5FU 而起作用 .其抗腫瘤機(jī)制與 5FU 相同?？侵苯铀忉尫诺姆?尿嘧啶衍生藥物 .它們在胃腸道迅速吸收后 .在體內(nèi)不需要 P450 代謝就可緩慢釋放出 5FU 而發(fā)揮療效。 關(guān)于 HCFU 的制備方法 .文獻(xiàn)報道的主要有 2 種：（ 1） 5FU 和光氣反應(yīng)生成氯化胺基甲酰衍生物 .再與正己胺反應(yīng)制得 HCFU；（ 2）庚酸酯與水合肼作用生成酰肼 .酰肼放氮氣重排生成異氰酸己酯 .再與52FU 反應(yīng)制得 HCFU。目前已經(jīng)在美國、加拿大、瑞典和中國等國家上市銷售?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物 5′DFCR 和 5′DFUR并不具有細(xì)胞殺傷性 .此代謝過程最終產(chǎn)生的 5FU對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作用。正因為這個濃度梯度 5′DFUR 在正常組織中被轉(zhuǎn)化為 5FU的機(jī)會就小 .從而減少了 5FU 對正常組織的損傷 .所以希羅達(dá)的抗瘤活性高 .全身毒性反應(yīng)輕。 據(jù)最新研究表明 .分解代謝能間接控制用于合成代謝的氟尿嘧啶的利用度 .也是氟尿嘧啶抗腫瘤活性的重要決定因素。4—13177。因此 .許多學(xué)者提出使用 TP/DPD 比值來衡量本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 20 患者對 5FU 類化療藥物的 敏感程度的指標(biāo) .從而指導(dǎo)臨床用藥。 第四節(jié) 卡培他濱臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物 .自 2020 年在中國上市以來 .給無數(shù)腫瘤患者帶來了新的希望。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 21 根據(jù)我國的統(tǒng)計資料 .近半個世紀(jì)以來 .腫瘤在死亡原因的排名已經(jīng)從 60 年代第 11 位上 升到現(xiàn)在的第 1 位。以卡培他濱為代表的口服化療藥物也改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式 .給患者帶來更多的生存益處 .提高了患者的生活質(zhì)量。自 60 年代初期被批準(zhǔn)單藥推注用于腫瘤治療以來 .氟尿嘧啶類藥物不斷進(jìn)行改進(jìn)：一方面臨床醫(yī)生不斷用新的藥物與 5FU 組合來提 高以 5FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案的療效 .另一方面藥物學(xué)家為了提高氟尿嘧啶單藥的療效 .而添加生化調(diào)節(jié)劑 .改變用法本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 22 為持續(xù)靜脈滴注以及改變劑型和改變結(jié)構(gòu) .其中改變結(jié)構(gòu)直至出現(xiàn)口服藥物是近幾年氟尿嘧啶類藥物快速發(fā)展的重要階段。而另一條氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展途徑是以替吉奧為代表 .通過生化調(diào)節(jié)來提高療效并降低副作用。我們期待 .未來氟尿嘧啶類藥物在腫瘤的治療中有更廣闊的應(yīng)用。 在輔助治療領(lǐng)域 .XACT 研究顯示 .卡培他濱使無病生存（ DFS）期的絕對獲益提高了 %.總生存（ OS）期的絕對獲益也達(dá)到 %.證實卡培他濱的療效至少與 5FU/亞葉酸鈣（ LV）相似 .且經(jīng)多元分析 .卡培他濱單藥在 DFS 和 OS 上更具優(yōu)勢。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療上 .NO16966 研究結(jié)果顯示 .無論如何分組 .聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗 .XELOX 與 FOLFOX 的 OS 期無差異 .總體3/4 級不良事件發(fā)生率相似 .但 XELOX 的血液學(xué)毒性較少。 Harrison 教授認(rèn)為 .在輔助治療中 .對高危 Ⅱ 期（ Dukes B）結(jié)直腸癌應(yīng)首選卡培他濱單藥或每周給藥的 5FU 方案 .而對 Ⅲ 期（ Dukes C）患者應(yīng)綜合考慮卡培他濱單藥或 XELOX。結(jié)直腸癌防治之路任重道遠(yuǎn)。外科是治療的基礎(chǔ) .只能減少創(chuàng)傷、改善生活質(zhì)量、提高手術(shù)安全性 .而改善生存主要還是要靠多學(xué)科綜合治療。在我國 .結(jié)直腸癌的治療方法也從非?？苹?qū)？苹D(zhuǎn)化 .從外科為主治療走向綜合治療 .在?？漆t(yī)院和部分大型醫(yī)院 .多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊（ MDT）模式已經(jīng)形成 .定期、定時、固定的專家團(tuán)隊對結(jié)直腸癌的綜合治療進(jìn)行討論 .已經(jīng)成為一些醫(yī)院的常規(guī)模式。 REAL2 研究顯示 .卡培他濱、奧沙利鉑分別非劣效于 5FU和順鉑 .表柔比星 +奧沙利鉑 +卡培他濱（ EOX）治療后的 OS 期達(dá) 個月 .顯著優(yōu)于 ECF。 Tebbutt 教授認(rèn)為 .另一口服氟尿嘧啶制劑 —替吉奧復(fù)方制劑主要是通過替加氟轉(zhuǎn)換為 5FU 發(fā)揮作用。 2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ ASCO）年會上公布的 ToGA 研究首次證實靶向藥物曲妥珠單抗用于進(jìn)展期胃癌有生存益處。 中國胃癌治療：百家爭鳴與東西合璧 中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授形象地采用 ―百家爭鳴 ‖和 ―東西合璧 ‖來概括中國胃癌治療情況。 從近年來幾項大型 Ⅲ 期研究可見 .日本研究中患者生存期較長 .超過 10 個月。 在我國 .晚期胃癌一線化療以氟尿嘧啶藥物為基礎(chǔ) .趨向兩藥聯(lián)合的方案。 胃癌化療尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)方案 .處于百家爭鳴的狀態(tài)。 在 MBC 的化療方面 .Harbeck教授認(rèn)為 .卡培他濱的問世可謂是乳腺癌治療領(lǐng)域的里程碑?？ㄅ嗨麨I是唯一可聯(lián)合靶向治療而無累積毒副反應(yīng)的細(xì)胞毒藥物 .這對聯(lián)合靶向藥物的長期治療尤為重要?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合貝伐單抗可進(jìn)一步拓寬治療選擇。選擇適當(dāng)?shù)幕?、合適的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合是可取的策略。如卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱方案安全有效 . 在一線治 療中 .中位生存期為 個月 .中位疾病進(jìn)展時間可達(dá) 10 個月。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 30 5． 卡培他濱臨床應(yīng)用的醫(yī)學(xué)探討 2020 年 8 月 9 日 .希羅達(dá)中國論壇上 .各分會場國內(nèi)外專家就各自領(lǐng)域的學(xué)術(shù)熱點展開了不同形式的討論。維持化療是近來的熱點 .復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授和多位專家討論了化療在 MBC 維持治療中的應(yīng)用 .特別指出高效低毒的卡培他濱是適合乳腺癌維持化療的首選藥物。在北京腫瘤醫(yī)院沈琳教授的主持下 .針對 ―晚期胃癌一線化療首選二聯(lián)還 是三聯(lián)方案 ‖這一熱點展開激烈的學(xué)術(shù)辯論 .場上辯手旁征博引、機(jī)敏對答 .而場下觀眾熱情參與投票 .專家最后進(jìn)行了精彩獨到的點評 .指出無論三聯(lián)還是二聯(lián)方案 .根據(jù)患者自身臨床特點選擇個體化治療方案才是關(guān)鍵 .而卡培他濱是良好的可本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 31 選擇藥物。英國 Cunningham 等采用卡培他濱聯(lián)合吉西他濱對照吉西他濱單藥治療不能切除胰腺癌的 Ⅱ 期臨床試驗顯示 ,總緩解率分別為 %對 %(P=),中位生存期分別為 個月對 個月。在不降低療效的條件下大多數(shù)患者都愿 意選擇口服化療 ,卡培他濱為惡性腫瘤患者提供了一個療效更加顯著、更為方便實用、容易接受的可選方案 ,必將在惡性腫瘤化療史上寫下光輝的一頁。過濾 .濾液中加入 1mol/L 碳酸氫鈉溶液調(diào)至 pH 壓蒸除丙酮和甲醇 .剩余物用乙酸乙酯 (200ml+100ml2)萃取 .萃取相依次用飽和鹽水 (300ml)和水 (300ml)洗滌 .無水硫酸鈉干燥 .過濾 .濾液減壓濃縮至干 .得淺黃色液體 3(％ )。 ③ 合成 1甲基 2,3O異亞丙基 5脫氧 D呋喃核糖 (5) 4()溶于無水二甲亞砜 (200ml)中 .分批加入硼氫化鈉().加熱至 80～ 90℃ 攪拌反應(yīng) ℃ 下加入 5％乙酸溶液除去過量的硼氫化鈉。 ⑤ 合成 1,2,3三 O乙?；?5脫氧 D呋喃核糖 (7) 6( mol) 溶 于 無 水 吡 啶 (250ml) 中 .0℃ 滴 加 乙 酐().室溫攪拌 48h 后 .于 10℃ 下加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml).用二氯甲烷 (200ml+100ml2)萃取 .萃取相用水洗滌 .經(jīng)無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色 .減壓濃縮至干 .剩余類白色半固體用乙醚 正己烷重結(jié)晶 .得白色晶體 7(％ )。過濾 .濾餅用 1,2二氯乙烷洗滌 .合并濾液和洗液 .用 5％碳酸氫鈉溶液 (20ml)洗滌 .無水硫酸鈉干燥 .過濾 .濾液濃縮至干 .剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶 .得白色晶體 8(％ )。 （ 4）工藝評價 此工藝的優(yōu)點 ：制備 3 時 .有 文獻(xiàn)用 SnCl2 （ 2）工藝過程 (1) 用自制的 1′, 2′, 3′O三乙酰基核糖與硅醚化的 5氟胞苷縮合制備中間體 2′, 3′O二乙?；?5′脫氧 5氟氟胞苷 (2) ,以代替價格昂貴的 5′脫氧 5氟胞嘧啶核苷； (2) 2 與氯甲酸正戊酯直接酰胺化得 2′, 3′O二乙?；?5′ 脫氧 5氟 N4[ (戊氧基 )羰基 ]胞苷 (3) ； 3用氨氣 /甲醇皂化合成了 1。 ② 3 的合成 在三口燒瓶中加入 2 25 g ( 76 mmo1)和吡啶 10 mL,攪拌下于0℃ ～ 5℃ 滴加氯甲酸正戊酯 20g的二氯甲烷 (30 mL)溶液 ,滴畢 ,于室溫反應(yīng) 4 h [ TLC 檢測 .展開劑 : V (乙酸乙酯 ) ∶ V (環(huán)己烷 ) =4 ∶ 1 ]。 （ 4）工藝評價 采用該 合成方法