【導(dǎo)讀】螆膃薅蚆肄膂芄蒈羀膁莇蚄袆膀葿蕆螂艿腿螞蚈羋芁蒅羇羋莃蟻羃芇薆蒃衿芆芅蝿螅芅莈薂肅芄蒀螇罿芃薂薀裊莂節(jié)螅螁罿莄薈蚇羈蒆螄肆羇芆薇羆莈袂袈羅蒁蚅螄羅薃蒈肅羄芃蚃罿肅蒞蒆裊肂蕆蟻螁肁膇蒄螇肀荿螀肅肀蒂薂羈聿薄螈袇肈芄薁螃肇莆螆蠆膆蒈蕿羈膅膈螅襖膄芀薇袀膄蒂袃螆膃薅蚆肄膂芄蒈羀膁莇蚄袆膀葿蕆螂艿腿螞蚈羋芁蒅羇羋莃蟻羃芇薆蒃衿芆芅蝿螅芅莈薂肅芄蒀螇罿芃薂薀裊莂節(jié)螅螁罿莄薈蚇羈蒆螄肆羇芆薇羆莈袂袈羅蒁蚅螄羅薃蒈肅羄芃蚃罿肅蒞蒆裊肂蕆蟻螁肁膇蒄螇肀荿螀肅肀蒂薂羈聿薄螈袇肈芄薁螃肇莆螆蠆膆蒈蕿羈膅膈螅襖膄芀薇袀膄蒂袃螆膃薅蚆肄膂芄蒈羀膁莇蚄袆膀葿蕆螂艿腿螞蚈羋芁蒅羇羋莃蟻羃芇薆蒃衿芆芅蝿螅芅莈薂肅芄蒀。品更新?lián)Q代也是日新月異。

　　

【正文】 國(guó)授權(quán) (順鉑 60 mg/m2,希羅達(dá) 1000 mg/m2, 2 次 /日 ,連用兩周 ,21 天為一個(gè)療程 ),總有效率達(dá)到 55%,中位生存期 個(gè)月。 胰腺癌患者預(yù)后很差 ,治療選擇極其有限 ,主要采用以吉西他濱為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。英國(guó) Cunningham 等采用卡培他濱聯(lián)合吉西他濱對(duì)照吉西他濱單藥治療不能切除胰腺癌的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)顯示 ,總緩解率分別為 %對(duì) %(P=),中位生存期分別為 個(gè)月對(duì) 個(gè)月。 對(duì)膽管癌有效的化療藥物不多 ,Kornek 等采用卡培他濱聯(lián)合絲裂霉素治療晚期膽管癌取得了較好療效 .PR 為 35%.病情無(wú)進(jìn)展期中位數(shù)為 個(gè)月。 腎癌是對(duì)化療不敏感的腫瘤 ,Wenzel 等應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合IFNγ1b 和 IL2 作為一線(xiàn)或二線(xiàn)方案治療晚期腎癌取得了一定療效 .PR 為 %.MR 為 %.SD 為 %。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 32 在各種臨床試驗(yàn)中 ,卡培他濱都表現(xiàn)出很高的抗腫瘤活性 ,安全性好 ,口服劑型方便實(shí)用 ,正逐步取代 5FU,廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的治療。在不降低療效的條件下大多數(shù)患者都愿 意選擇口服化療 ,卡培他濱為惡性腫瘤患者提供了一個(gè)療效更加顯著、更為方便實(shí)用、容易接受的可選方案 ,必將在惡性腫瘤化療史上寫(xiě)下光輝的一頁(yè)。 第二章 卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì) 第一節(jié) 卡培他濱生產(chǎn)技術(shù) 研究 現(xiàn)狀 按照起始原料 的 不同 .卡培他濱的合成大至可以分為 以下幾種方法 .分別為：以 D核糖為原料、以肌苷為原料和以 氟鐵龍 （ 5‘ DFUR）為原料等幾種 .現(xiàn)分述如下： 1． 方法一： （ 1）工藝概述 由 D核糖經(jīng)縮酮化、酯化、還原、水解和?；磻?yīng)制得 1,2,3三 O乙酰基 5脫氧 βD呋喃核糖 (7).7 與 5氟胞嘧啶 進(jìn)行 Silyl 反應(yīng) .再與氯甲酸正戊酯進(jìn)行酰胺化 .最后水解去除乙?；玫娇ㄅ嗨麨I .總收率約 21％。路線(xiàn)如下： 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 33 （ 2）工藝過(guò)程 用 D核糖 (2)在甲醇中與丙酮進(jìn)行縮酮化反應(yīng)制得 1甲基 2,3O異亞丙基 D呋喃核糖 (3). 3 在吡啶中用對(duì)甲苯磺酰氯酯化制得 1甲基2,3O異亞丙基 5O對(duì)甲苯磺?；?D呋喃核糖 (4).4 經(jīng) NaBH4 還原制得 1甲基 2,3O異亞丙基 5脫氧 D呋喃核糖 (5).后經(jīng)硫酸水解制得 5脫氧 D核糖 (6).6 與乙酐反應(yīng)制得重要中間體 1,2,3三 O乙酰 基5脫氧 D呋喃核糖 (7).7 與硅烷化保護(hù)的 5氟胞嘧啶 (5FU)進(jìn)行 Silyl反應(yīng)得到 5‘脫氧 2‘,3‘二 O乙?；?5氟胞苷 (8).8 在二氯甲烷中與氯甲酸正戊酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到 5‘脫氧 2‘,3‘二 O乙酰基 N 4[(正戊氧基 )羰基 ]5氟胞苷 (9).最后水解去除乙?；玫?1。 （ 3）工藝實(shí)例 ① 合成 1甲基 2,3O異亞丙基 D呋喃核糖 (3) 2()懸浮于無(wú)水丙酮 (300ml)和無(wú)水甲醇 (100ml)的混本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 34 合液中 .加入無(wú)水硫酸鎂 ()和濃硫酸 ().于 40～ 45℃攪拌反應(yīng) 24h。過(guò)濾 .濾液中加入 1mol/L 碳酸氫鈉溶液調(diào)至 pH 壓蒸除丙酮和甲醇 .剩余物用乙酸乙酯 (200ml+100ml2)萃取 .萃取相依次用飽和鹽水 (300ml)和水 (300ml)洗滌 .無(wú)水硫酸鈉干燥 .過(guò)濾 .濾液減壓濃縮至干 .得淺黃色液體 3(％ )。直接用于下步反應(yīng)。 ② 合成 1甲基 2,3O異亞丙基 5O對(duì)甲苯磺?；?D呋喃核糖 (4) 3()溶于無(wú)水吡啶 (150ml)中 .0℃ 下滴加 對(duì)甲苯磺酰氯 ()的無(wú)水二氯甲烷 (300ml)溶液 .滴畢升至室溫?cái)嚢?5h。冷卻至 10℃ 以下滴加水 (30ml).攪拌 酸 (250ml3)、 (250ml)和水 (300ml3)洗滌 .無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜 .過(guò)濾 .濾液減壓濃縮至干 .剩余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶 .得白色固體 4( 2 計(jì)收率 ％ )。 ③ 合成 1甲基 2,3O異亞丙基 5脫氧 D呋喃核糖 (5) 4()溶于無(wú)水二甲亞砜 (200ml)中 .分批加入硼氫化鈉().加熱至 80～ 90℃ 攪拌反應(yīng) ℃ 下加入 5％乙酸溶液除去過(guò)量的硼氫化鈉。用氯仿 (200ml3)萃取 .萃取相用水 (200ml2)洗滌 .無(wú)水硫酸鈉干燥 .過(guò)濾 .濾液減壓濃縮至干 .得無(wú)色液體 5( ％ )直接用于下步反應(yīng)。 ④ 合成 5脫氧 D核糖 (6) 5()加至 (180ml)中 .80～ 90℃ 攪拌反本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 35 應(yīng) 3h。冷卻至室溫 .加碳酸鈉固體 (約 )中和 .活性炭脫色后過(guò)濾 .濾液減壓濃 縮至干 .得淺黃色糖漿狀液體 6(％ ).直接用于下步反應(yīng)。 ⑤ 合成 1,2,3三 O乙?；?5脫氧 D呋喃核糖 (7) 6( mol) 溶 于 無(wú) 水 吡 啶 (250ml) 中 .0℃ 滴 加 乙 酐().室溫?cái)嚢?48h 后 .于 10℃ 下加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml).用二氯甲烷 (200ml+100ml2)萃取 .萃取相用水洗滌 .經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、活性炭脫色 .減壓濃縮至干 .剩余類(lèi)白色半固體用乙醚 正己烷重結(jié)晶 .得白色晶體 7(％ )。 ⑥ 合成 5′脫氧 2′,3′二 O乙?；?5氟胞苷 (8) 5FC() 懸 浮 于 無(wú) 水 甲 苯 (25ml) 中 . 加入HMDS().加熱回流反應(yīng) 3h。 60℃ 以下減壓濃縮至干 .剩余物中加入 7()和無(wú)水 1,2二氯乙烷 (20ml).5℃ 下滴加無(wú)水四氯化錫 ()的無(wú)水 1,2二氯乙烷 (5ml)溶液 .滴畢于0℃ 反應(yīng) 2h。依次加入碳酸氫鈉 ()和 ().室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾 .濾餅用 1,2二氯乙烷洗滌 .合并濾液和洗液 .用 5％碳酸氫鈉溶液 (20ml)洗滌 .無(wú)水硫酸鈉干燥 .過(guò)濾 .濾液濃縮至干 .剩余類(lèi)白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶 .得白色晶體 8(％ )。 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 36 ⑦ 合成 5′脫氧 2′,3′二 O乙?；?N4[(正戊氧基 )羰基 ]5氟胞苷 (9) 8()溶于無(wú)水二氯甲烷 (30ml)中 . 加入無(wú)水吡啶().0℃ 下滴加氯甲酸正戊酯 ()的無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶液 .滴畢室溫?cái)嚢?1h。加入水 ().攪拌 和鹽水充 分洗滌 .無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜 .過(guò)濾 .濾液濃縮至干 .得淺黃色液體 9(％ ).直接投入下步反應(yīng)中。 ⑧ 合成卡培他濱 (1) 9()溶于甲醇 (30ml)中 .–10℃ 下滴加 鈉溶液 (10ml).滴畢于 0℃ 攪拌反應(yīng) 2mol/L 鹽酸調(diào)至 pH ～ (50ml2)萃取 .萃取相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜 .過(guò)濾 .濾液濃縮至干 .剩余物用乙酸乙酯 正己烷重結(jié)晶 .得白色固體1(％ )。 （ 4）工藝評(píng)價(jià) 此工藝的優(yōu)點(diǎn) ：制備 3 時(shí) .有 文獻(xiàn)用 SnCl22H2O 作脫水劑 .其毒性大、價(jià)格高 .且重金屬錫會(huì)帶到下步反應(yīng)中 .本工藝 改用無(wú)水硫酸鎂 .過(guò)濾即可除去 .后處理簡(jiǎn)單；制備 5 時(shí) .NaBH4 與 4 的投料摩爾比由 5∶ 1降低為 2∶ ；制備 7 時(shí) .反應(yīng)時(shí)間由 16h 延長(zhǎng)至 24h.收率 ％ (β構(gòu)型為主 .少量 α構(gòu)型由于不參與后續(xù) Silyl 反應(yīng) .可方便去除 )；制備 8 時(shí) .文獻(xiàn)在硅烷化保護(hù)反應(yīng)中以六甲基二硅胺 (HMDS)作反應(yīng)試劑兼溶劑 .反應(yīng)結(jié)束后不易蒸除 .影響下步 Silyl 反應(yīng)的進(jìn)行 .本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 37 本研究改用甲苯做溶劑 .用 當(dāng)量的 HMDS 進(jìn)行反應(yīng) .效果較好；制備 9 和 1 時(shí) .將文獻(xiàn) [14]中的 20～ 5℃ 反應(yīng)溫度均改為 0℃ .方便 操作 .易于工業(yè)化。 改進(jìn)后的工藝總收率為 ％。 2． 方法二： （ 1）工藝 概述 1′, 2′, 3′ O三乙酰基核糖與硅醚化的 52 氟胞嘧啶縮合制備了 2′, 3′ O二乙?；?5′ 脫氧 5氟胞苷 (2)； 2再與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得到 2′, 3′O二乙?；?5′ 脫氧 5氟 N4[ (戊氧基 )羰基 ]胞苷 (3)； 3 經(jīng)皂化合成了卡培他濱 (總產(chǎn)率 53% )。 （ 2）工藝過(guò)程 (1) 用自制的 1′, 2′, 3′O三乙?；颂桥c硅醚化的 5氟胞苷縮合制備中間體 2′, 3′O二乙?；?5′脫氧 5氟氟胞苷 (2) ,以代替價(jià)格昂貴的 5′脫氧 5氟胞嘧啶核苷； (2) 2 與氯甲酸正戊酯直接酰胺化得 2′, 3′O二乙酰基 5′ 脫氧 5氟 N4[ (戊氧基 )羰基 ]胞苷 (3) ； 3用氨氣 /甲醇皂化合成了 1。 （ 3）工藝實(shí)例 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 38 ① 2 的合成 在反應(yīng)瓶中加入六甲基二硅胺烷 30 g(110 mmo1) ,攪拌使之形成懸浮液后加入甲苯 15 2h。于 90℃ 以下減壓濃縮至干 ,攪拌下加入 1′, 2′, 3′ O三乙酰基核糖 26g(100 mmo1)和二氯甲烷 100 mL,冰浴 (0℃ )冷卻下滴加無(wú)水四氯化錫 6 mL 的二氯甲烷 (15 mL)溶液 .滴畢 .撤掉冰浴 .于室溫反應(yīng)過(guò)夜。攪拌下慢慢向反應(yīng)瓶中加水 20 mL, 再用飽和 NaHCO3 溶液調(diào) pH 7～ 8；抽濾 .濾餅用二氯甲烷 (410 mL)洗滌 .合并濾液 .用水洗滌 .無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜 .濃縮至干 .殘余物用乙醇 ( 200 mL )重結(jié)晶得白色晶體 2 76% (以 1′, 2′, 3′2 三乙酰基核糖計(jì)算 ) 。 ② 3 的合成 在三口燒瓶中加入 2 25 g ( 76 mmo1)和吡啶 10 mL,攪拌下于0℃ ～ 5℃ 滴加氯甲酸正戊酯 20g的二氯甲烷 (30 mL)溶液 ,滴畢 ,于室溫反應(yīng) 4 h [ TLC 檢測(cè) .展開(kāi)劑 : V (乙酸乙酯 ) ∶ V (環(huán)己烷 ) =4 ∶ 1 ]。加水 20 30 min 后用二氯甲烷 (4 70 mL)萃取 .合并有機(jī)相 .用水洗滌 .無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜 .減壓回收溶劑得 3 粗品 (無(wú)需精制直接用于下一步反應(yīng) )。 ③ 1 的合成 將 3 粗品溶于甲醇 ( 50 mL )中 ,攪拌下于 0℃ ～ 5 ℃ 通入氨氣 (NH3 )反應(yīng) 3 h [ TLC 檢測(cè) ,展開(kāi)劑 : V (CH2Cl2 ) ∶ V(CH3OH) = 9 ∶ 1 ]。減壓本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 39 蒸去甲醇 ,加水 50 mL,用氯仿 (3 50 mL)萃取 ,合并氯仿層 ,用水洗滌 3次～ 4 次 ,無(wú)水硫酸鎂干燥 ,減壓回收氯仿 ,殘余物用乙酸乙酯 丙酮重結(jié)晶得白色固體 1 % 。 （ 4）工藝評(píng)價(jià) 采用該 合成方法 , 1 的總收率 (以 1′, 2′, 3′O三乙?；颂怯?jì)算 )提高到 53% ,且合成周期短 .操作簡(jiǎn)便 .成本較低 .產(chǎn)品質(zhì)量易于控制 .適 合于大規(guī)模生產(chǎn)。 3． 方法三： （ 1）工藝 概述 以 5′ DFUR 為原料 .經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、胺化、?；兔摫Ｗo(hù)等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。反應(yīng)式如下： （ 2）工藝過(guò)程 2′,3′ 二苯甲?；?5′ 脫氧 5氟 尿苷 (2)的制備： 將化合物 1 溶于干燥吡啶 ( KOH干燥 )中 ,在 0℃ 下滴加苯甲酰氯 .滴畢常溫?cái)嚢?.然后減壓蒸除吡啶 ,殘余物在乙酸乙酯和水中分配 .有機(jī)相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗 .干燥后蒸去大部分溶劑 .冷卻后本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 本文檔 由 維維大豆 整理提供 1410007848 40 析出白色固體。固體用乙酸乙酯 石油醚重結(jié)晶得白色晶體 .即為化合物 71 %。 2′, 3′二苯甲?；?5′ 脫氧 5氟 胞苷 (3)的制備： 將二甲胺基吡啶懸浮于乙腈和吡啶