針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)(編輯修改稿)
2025-05-08 23:03 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的生物膜所致。注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)保證體系包括硬件、軟件和人員。即硬件方面的合理設(shè)計(jì)、精心安裝、嚴(yán)密驗(yàn)證、達(dá)標(biāo)運(yùn)行、有效監(jiān)控和及時(shí)維護(hù)，只有在具有一定素質(zhì)的人員，嚴(yán)格按相關(guān)軟件要求去認(rèn)真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。 原料用無(wú)菌過程生產(chǎn)的藥品可能被一種或多種成分，在使用中可能受到微生物或內(nèi)毒素的污染。應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌原料藥，無(wú)菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無(wú)菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。于可能夾帶內(nèi)毒素的每批組分應(yīng)有書面操作步驟及適當(dāng)?shù)慕邮栈蚓苁諛?biāo)準(zhǔn)。任何組分不符合規(guī)定的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)者都應(yīng)該拒收。如果無(wú)法保證原料藥中內(nèi)毒素限度，應(yīng)盡量制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。常見的去除原料藥內(nèi)毒素的方法有離子交換法、有機(jī)溶劑析晶法、超濾法、吸附法和高溫滅菌法等。國(guó)外流行的的是無(wú)炭化生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)一般采取在藥液配制時(shí)，%活性炭吸附除去熱原，達(dá)到控制內(nèi)毒素的目的。試驗(yàn)表明，活性炭只能除去80~90%除熱原，而且還容易帶入很多不可知雜質(zhì)。按照目前的條件，大多數(shù)廠家還是用的它，只是對(duì)于不耐熱只能無(wú)菌灌裝的藥液，藥液的溫度不是活性炭除熱源的理想溫度，所以效果弱些。這時(shí)活性炭除熱源可以按照少量多次的方法來(lái)進(jìn)行，比一次加入全量效果要好。 輔料注射劑的輔料選擇應(yīng)遵循以下原則：①必須使用是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）；②優(yōu)先采用符合注射規(guī)格的輔料；③所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；④應(yīng)盡可能采用制劑劑常用的輔料（吐溫80等）對(duì)于非注射用輔料應(yīng)嚴(yán)格控制，未批準(zhǔn)供注射用的輔料：①在國(guó)外上市注射劑中已使用的進(jìn)口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告；②有注射使用依據(jù)，尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告；③必要時(shí)應(yīng)關(guān)注其相關(guān)安全性試驗(yàn)資料。對(duì)于非注射劑輔料，國(guó)內(nèi)一般采取配制時(shí)，%活性炭吸附除去輔料中的熱原，達(dá)到控制內(nèi)毒素的目的。 工器具及包材、工器具的清洗對(duì)于無(wú)熱原的非胃腸道用藥容器和密封件應(yīng)該規(guī)定為無(wú)菌。使用加工方法的類型首先取決于容器和/ 或密封件材料的性質(zhì)。這些過程的驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)適當(dāng)?shù)卣f明使得材料無(wú)菌和無(wú)熱原的能力。書面程序應(yīng)該規(guī)定這些過程再驗(yàn)證的頻率,以及保持容器和密封件無(wú)菌、無(wú)熱原的時(shí)間限度。玻璃容器預(yù)滅菌準(zhǔn)備通常涉及一系列的洗滌（如氫氧化鈉溶液、純化水）和沖洗（純化水、注射用水）循環(huán)。這些循環(huán)在除去異物方面起了很重要的作用。沖洗用水必須高純度，以免污染容器。對(duì)于非胃腸道用藥,最后的沖洗水應(yīng)該符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。除熱原過程的適當(dāng)性評(píng)價(jià)使用已知內(nèi)毒素量的接種容器或密封件，然后測(cè)定其去熱原后的內(nèi)毒素含量。實(shí)施挑戰(zhàn)性試驗(yàn)用重新標(biāo)定的內(nèi)毒素溶液，它可以直接放在表面上，并風(fēng)干。陽(yáng)性控制應(yīng)該用于測(cè)定用測(cè)試方法回收的內(nèi)毒素百分比。 %。玻璃容器一般用干熱滅菌方法進(jìn)行消毒滅菌和去熱原。干熱滅菌和去熱原的驗(yàn)證應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)臒岱植己图訜釓?qiáng)度(熱穿透) 試驗(yàn)，以及用最差狀態(tài)過程，容器特性(如質(zhì)量) ，負(fù)載配置等試驗(yàn)以體現(xiàn)實(shí)際的生產(chǎn)情況。塑料容器的熱原通常用多次注射用水沖洗除去。塑料容器也可以用適當(dāng)?shù)臍怏w，輻射或其他適當(dāng)?shù)姆椒缇?。氣體滅菌可以用環(huán)氧乙烷，應(yīng)該規(guī)定和密切注意環(huán)氧乙烷滅菌過程的參數(shù)和限度(如溫度，壓力，濕度，氣體濃度，滅菌時(shí)間，除去氣體，測(cè)定殘留量) 。在表示環(huán)氧乙烷和氣體氣體滅菌過程的有效性時(shí)，生物指示劑具有特別重要的作用。膠塞(如:塞子和針芯) 在最后蒸汽滅菌前要進(jìn)行反復(fù)多次
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