【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ）基因克隆和體外表達(dá)技術(shù)可用來(lái)產(chǎn)生人體靶標(biāo)，當(dāng)人體組織的來(lái)源受到限制甚至變得不可能時(shí)，這種方法顯得尤為重要；人源蛋白靶標(biāo)代替動(dòng)物蛋白來(lái)進(jìn)行藥物篩選具有重要意義，已有文獻(xiàn)表明，藥物作用靶標(biāo)中單個(gè)氨基酸的改變會(huì)使一個(gè)化合物失效；（2）克隆方法可用來(lái)產(chǎn)生那些從天然途徑分離較為困難或危險(xiǎn)的靶標(biāo)，如從HIV中分離蛋白酶，其病毒顆粒中含量很少，而一種生物化學(xué)方法需要大量培養(yǎng)這種致命的病原體；（3）用克隆序列進(jìn)行交叉雜交是確證相關(guān)靶標(biāo)的一種快速方法，考察受試化合物對(duì)相關(guān)靶標(biāo)的選擇性有助于將藥物的副作用降至最低；（4）定點(diǎn)誘變可用來(lái)驗(yàn)證藥物相互作用的假設(shè)，為藥物化學(xué)家指出努力方向。 　　盡管分子生物學(xué)革命改變了藥物研究開(kāi)發(fā)的過(guò)程，但仍有兩個(gè)問(wèn)題需要解決：（1）克隆基因的數(shù)目制約了潛在藥物作用靶標(biāo)的數(shù)目；（2）藥物作用靶標(biāo)與治療效果關(guān)聯(lián)的過(guò)程即靶標(biāo)的確認(rèn)。第一個(gè)問(wèn)題將得益于人類(lèi)基因組計(jì)劃HGP如高流通量EST基因測(cè)序，第二個(gè)問(wèn)題將得益于后基因組研究和生物信息學(xué)。 　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，人類(lèi)的多種疾病，包括孟德?tīng)栠z傳病、多因素疾病和獲得性遺傳病多直接或間接地與基因有關(guān)。人類(lèi)疾病是基因組信息與環(huán)境因子相互作用結(jié)果的概念已經(jīng)確立?，F(xiàn)代疾病研究的核心是闡明疾病的發(fā)生機(jī)理，為臨床提供新的診斷、治療和預(yù)防手段，為新一代藥物的開(kāi)發(fā)提供科學(xué)基礎(chǔ)。實(shí)際上人類(lèi)基因組計(jì)劃HGP的直接始動(dòng)因素就是要整體上，而不是零敲碎打地解決腫瘤等疾病的分子遺傳學(xué)問(wèn)題，6千多種單基因遺傳病和多種多基因疾病的致病基因和相關(guān)基因的定位、克隆和功能鑒定是HGP的核心部分，也是其意義所在。它將徹底改變傳統(tǒng)的新藥研究開(kāi)發(fā)的被動(dòng)模式，同時(shí)賦予基因技術(shù)產(chǎn)業(yè)新的經(jīng)濟(jì)性。如下表所示。 　　基因 基因功能研究 基因藥物專(zhuān)利 基因藥物 　　基因成為生物制藥產(chǎn)業(yè)的源頭。早期藥物研究是基于臨床的觀測(cè)和應(yīng)用的，現(xiàn)代藥物研究是基于實(shí)驗(yàn)的，即通過(guò)大量生物學(xué)和化學(xué)的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究開(kāi)發(fā)藥物的，而未來(lái)的藥物研究將演變?yōu)榛诨蛐畔⒎治龅倪^(guò)程，基因結(jié)構(gòu)和功能的闡明，將是新藥靶標(biāo)建立的開(kāi)始。人類(lèi)的基因是一種稀缺的資源，誰(shuí)擁有更多的基因，誰(shuí)就能獲得更多的基于基因的藥物專(zhuān)利，誰(shuí)就能開(kāi)發(fā)出更多的基因藥物。1995年3月，美國(guó)Rockefeller大學(xué)與美國(guó)的Amgen公司的類(lèi)肥胖基因交易，成交價(jià)格為2000萬(wàn)美元。1997年，Amgen公司將FKBP神經(jīng)免疫因子配轉(zhuǎn)讓給Guilford公司。，向Millennium公司購(gòu)買(mǎi)了225種人類(lèi)基因的研究開(kāi)發(fā)權(quán)。由于人類(lèi)基因組將免費(fèi)公開(kāi)基因列，使得基因序列不能成為商品，但生物制藥將開(kāi)始于計(jì)算機(jī)對(duì)基因的分析。 　　基因功能的研究是生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈的重要環(huán)節(jié)?；蚣捌洚a(chǎn)物的功能信息、基因相互作用的信息、基因調(diào)控的信息、分子進(jìn)化的信息等都是新藥研究開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，分子水平上的新靶標(biāo)的建立和與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳藥物分子結(jié)構(gòu)的篩選將成為生物制藥的核心環(huán)節(jié)，而從事基因功能研究的生物技術(shù)公司將是生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈中的核心企業(yè)，它們通過(guò)申請(qǐng)基因藥物專(zhuān)利形成自身的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，供應(yīng)給大型制藥企業(yè)，后者進(jìn)行藥物的生產(chǎn)和銷(xiāo)售，盡管后者直接面對(duì)藥物的消費(fèi)者，但是其產(chǎn)品的升級(jí)換代將來(lái)自于從事基因功能研究的生物技術(shù)公司的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，換言之，大型制藥企業(yè)的基于新產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)能力將受制于從事基因功能研究的生物技術(shù)公司對(duì)新藥靶的建立和對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)的改善。由于這種議價(jià)能力的存在，在美國(guó)戰(zhàn)略聯(lián)盟合作成為連接大型制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司的有效方式。 　　從事基因功能研究的生物技術(shù)公司主要從事如何更快地找出新的藥靶和最佳的藥物分子以及提供動(dòng)態(tài)的個(gè)性化服務(wù)，而生物制藥企業(yè)即基因工程公司主要從事如何建立合適的基因工程菌株和生產(chǎn)出質(zhì)量純度較高的藥品以及較好地銷(xiāo)售。為了更好地開(kāi)發(fā)出新的產(chǎn)品，又不愿意承擔(dān)太多的研究風(fēng)險(xiǎn)，制藥企業(yè)往往與生物技術(shù)公司形成戰(zhàn)略聯(lián)盟，美國(guó)的Incyte Pharmaceuticals公司是從事基因組研究的生物技術(shù)公司，與20多家大型制藥企業(yè)形成戰(zhàn)略聯(lián)盟關(guān)系，為他們提供基因產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。另一方面，從事基因功能研究的生物技術(shù)公司可以將某些項(xiàng)目通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)投資和其它機(jī)構(gòu)投資的方式進(jìn)行培育。90年代美國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)研究開(kāi)發(fā)投資見(jiàn)表一。 　　表一、美國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)科研投入資金構(gòu)成表 　　名稱(chēng) 投入資金數(shù)量(億美元) 所占總投入的百分比（%） 　　風(fēng)險(xiǎn)投資 　　私人資助 　　原始公眾投資 　　公眾增資 　　創(chuàng)造資金 　　戰(zhàn)略聯(lián)盟投資 　　合 計(jì) 　　三、基因組和后基因組研究與生物醫(yī)藥前景分析 　　由于人類(lèi)基因組計(jì)劃的初步完成，將極大地推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，改變新世紀(jì)人們的生存環(huán)境和生活方式, 近期影響在新的基因診斷方法、新基因表達(dá)得到蛋白藥、新的藥靶蛋白、基于基因分析的個(gè)體化用藥、基因疫苗等方面，遠(yuǎn)期影響是基因治療和再生醫(yī)學(xué)等。疾病的診治將由臨床診斷、血清診斷和生物化療三個(gè)階段進(jìn)入基因診斷、基因藥物、基因治療的時(shí)代。 　　基因組藥物 　　現(xiàn)有基因工程研制和生產(chǎn)基因工程藥物的方法，是利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)蛋白質(zhì)，對(duì)于蛋白新藥的發(fā)現(xiàn)仍然局限于常規(guī)藥物的發(fā)現(xiàn)模式，一個(gè)基因工程新藥的產(chǎn)生是依靠對(duì)天然蛋白因子的結(jié)構(gòu)改造后得到，這種新藥發(fā)現(xiàn)模式的缺點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率低，只有那些人體內(nèi)較高表達(dá)的蛋白因子才有可能被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而先認(rèn)識(shí)功能，然后弄清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，再?gòu)慕Y(jié)論推理到基因序列，逆轉(zhuǎn)錄生成CDNA，然后通過(guò)DNA重組技術(shù)的方法步驟，得到所需藥物。總之，只有那些人體內(nèi)較高表達(dá)的蛋白質(zhì)才較大可能地被發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)。 　　基因組藥物則是指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開(kāi)發(fā)得到新藥候選物。這一新的技術(shù)路線不同于常規(guī)的生物技術(shù)藥物開(kāi)發(fā)的手段?；蚪M藥物是利用反向生物學(xué)原理，沿著從基因序列到蛋白質(zhì)到功能到藥物的途徑研制新藥，其優(yōu)勢(shì)是以龐大的人類(lèi)基因資源及其編碼蛋白質(zhì)為原材料，具有巨大的開(kāi)發(fā)潛力，可大規(guī)模增加新藥的數(shù)量，縮短新藥開(kāi)發(fā)的時(shí)間。據(jù)估計(jì)，