【正文】 破譯人類全部遺傳信息的全球范圍內(nèi)的科學(xué)計劃?；蚣夹g(shù)與生物制藥前景展望 作者：　申銀萬國證券研究所 主要結(jié)論: 　?。?）生物工程領(lǐng)域目前正處于技術(shù)變革的重大時期，基因技術(shù)產(chǎn)業(yè)是新經(jīng)濟(jì)的重要組成內(nèi)容。該計劃于1989年開始組織實施，準(zhǔn)備用15年的時間，耗資30億美元，目標(biāo)是在2005年完成繪制人體全部基因圖譜和核苷酸測序工作。因此HGP的實施極大地帶動了人類疾病相關(guān)基因的定位、克隆與結(jié)構(gòu)、功能等的研究，通過對每一個基因的測定，可以找到它的準(zhǔn)確位置，從而為預(yù)防、診斷、治療6000多種人類單基因遺傳病和一批多基因?。ㄈ鐞盒阅[瘤、心血管疾病）提供了準(zhǔn)確依據(jù)。 　　在后基因組時代，生物學(xué)家面對的不僅是序列和基因而是越來越多的完整基因組，對這些完整基因組研究所導(dǎo)致的比較基因組學(xué)必將為后基因組研究開辟新的領(lǐng)域。但基因芯片從實驗室走向工業(yè)化卻直接得益于探針固向原位合成技術(shù)和照相平板印刷技術(shù)的有機(jī)結(jié)合、計算機(jī)以及激光共聚顯微技術(shù)的引入。四是從疾病診斷轉(zhuǎn)向疾病易感性研究。用生物芯片所制作的具有不同用途的全功能縮微芯片實驗室可使分析過程全自動化，分析速度可獲得成千上萬倍提高，而且體積小、重量輕、便于攜帶。如果能實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，那么醫(yī)學(xué)研究人員和醫(yī)生將能在幾分鐘內(nèi)完成對人體的檢測，確定基因或使易病變基因（如癌基因）消亡。 　　基因工程產(chǎn)品的技術(shù)含量高，從目的基因的取得到表達(dá)載體的構(gòu)建均是非常復(fù)雜的工作，必須在實驗室進(jìn)行大量的工作，因此基因工程產(chǎn)品的前期研究和開發(fā)投入較高，如國外新藥研究開發(fā)費用一般占銷售額的10－15％左右，但是基因工程產(chǎn)品的直接生產(chǎn)成本卻非常低，且對生產(chǎn)的設(shè)備要求也不是很高，尤其是對細(xì)胞因子和重組藥物的生產(chǎn)只要取得高表達(dá)量的生產(chǎn)菌株，掌握分離和純化技術(shù)，利用普通發(fā)酵罐即能生產(chǎn)。第一個問題將得益于人類基因組計劃HGP如高流通量EST基因測序，第二個問題將得益于后基因組研究和生物信息學(xué)。早期藥物研究是基于臨床的觀測和應(yīng)用的，現(xiàn)代藥物研究是基于實驗的，即通過大量生物學(xué)和化學(xué)的實驗來研究開發(fā)藥物的，而未來的藥物研究將演變?yōu)榛诨蛐畔⒎治龅倪^程，基因結(jié)構(gòu)和功能的闡明，將是新藥靶標(biāo)建立的開始。由于這種議價能力的存在，在美國戰(zhàn)略聯(lián)盟合作成為連接大型制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司的有效方式?？傊?，只有那些人體內(nèi)較高表達(dá)的蛋白質(zhì)才較大可能地被發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)。其根據(jù)表現(xiàn)為以下幾個方面：1〕疾病病因的闡明更加清晰。人基因組研究的完成意味著人們對生命及人體疾病有了最根本的認(rèn)識?；蛑委熛迪虬屑?xì)胞或組織中引入外源基因DNA或RNA片斷，以糾正或補(bǔ)償基因的缺陷，關(guān)閉或抑制異常表達(dá)的基因，從而達(dá)到治療的目的。將植物的某些有用的目的基因?qū)朕r(nóng)作物，與傳統(tǒng)育種技術(shù)結(jié)合，得到能具有抗病、抗蟲害、抗旱并提高光合作用及固氮效率等性能的優(yōu)良品種是植物基因工程在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用。 　　動物基因工程藥物 　　隨著基因重組技術(shù)、免疫學(xué)等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，人們研究利用動物活體作為基因表達(dá)系統(tǒng)以生產(chǎn)所需蛋白質(zhì)已提上議事日程。90年代以來歐美等發(fā)達(dá)國家研究利用轉(zhuǎn)基因動物代替制藥廠生產(chǎn)多肽藥物的技術(shù)并取得明顯進(jìn)展，在實驗室內(nèi)，研究者將產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)品的有關(guān)人的基因整合到所選擇的哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，培養(yǎng)出能表達(dá)有關(guān)人的基因功能的轉(zhuǎn)基因動物，生產(chǎn)出tPA、流感疫苗和乙肝疫苗等藥品。公司于1999年11月完成人基因組27億堿基序列測定，申請6500個新基因?qū)＠?。公司將擴(kuò)大與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和其它公司的合作，在剛剛啟動的硅谷合作計劃中，公司將為合作的研究機(jī)構(gòu)提供用于藥物開發(fā)的基因組數(shù)據(jù)庫、微列陣、試劑和構(gòu)件，與Huntsman癌癥研究所的合作集中于結(jié)腸癌相關(guān)研究。 　　Human Genome Sciences公司通過搜索整個人類基因組來獲得有用的基因，公司已申請了發(fā)現(xiàn)的7500個人體基因的專利，其中112個被授予專利，發(fā)現(xiàn)了35個新的白細(xì)胞介素類分子和40個新的生長因子類分子，已有3個基因組藥物進(jìn)入臨床，包括髓樣造血細(xì)胞抑制因子－1（MPIF－1）、角質(zhì)細(xì)胞生長因子－2（KGF－2）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子－2（VEGF－2），其中MPIF－1作為世界上第一個基因組藥物，已于1998年11月進(jìn)入二期臨床實驗，用于腫瘤化療時作為骨髓細(xì)胞的變化劑，減少化療副作用，并增加化療劑量，具有良好的臨床前景。2000年4月宣稱該公司已完成一個男性個體的基因組排序工作。 　　四、基因組和后基因組研究與NASDAQ市場 　　在美國資本市場，生物技術(shù)股票與網(wǎng)絡(luò)股成為最富有投資價值的兩個品種，投資者如兩年來投資網(wǎng)絡(luò)股一樣投資于生物技術(shù)股，并置傳統(tǒng)價值評估方法于不顧，Nasdaq 生物技術(shù)股指數(shù)在一年半內(nèi)上漲了310%。如蘇格蘭Wright等人利用羊的β乳球蛋白調(diào)控α抗胰蛋白酶基因在羊的乳腺中進(jìn)行表達(dá)，其產(chǎn)率達(dá)到每升奶35g的α抗胰蛋白酶，而臨床上治療肺癌或肺氣腫使用的劑量只在毫克水平。由于表達(dá)量高，故生產(chǎn)成本較低，利用植物基因工程開發(fā)新藥有很大前景。目前基因治療主要集中在少見的代謝性疾病如腺苷脫氨酶（ADA）缺乏癥、惡性腫瘤、單基因遺傳疾病和傳染病如HIV。 　　基因疫苗 　　對病原基因組信息的研究，闡明其侵染性、致病性、免疫性機(jī)理，就可以進(jìn)行基因疫苗的開發(fā)。2〕分子水平上藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)大大加快。這一新的技術(shù)路線不同于常規(guī)的生物技術(shù)藥物開發(fā)的手段。為了更好地開發(fā)出新的產(chǎn)品，又不愿意承擔(dān)太多的研究風(fēng)險，制藥企業(yè)往往與生物技術(shù)公司形成戰(zhàn)略聯(lián)盟，美國的Incyte Pharmaceuticals公司是從事基因組研究的生物技術(shù)公司，與20多家大型制藥企業(yè)形成戰(zhàn)略聯(lián)盟關(guān)系，為他們提供基因產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)。1995年3月，美國Rockefeller大學(xué)與美國的Amgen公司的類肥胖基因交易，成交價格為2000萬美元。人類疾病是基因組信息與環(huán)境因子相互作用結(jié)果的概念已經(jīng)確立。 　　在傳統(tǒng)的藥物研究開發(fā)過程中，大多數(shù)是從病理生理學(xué)過程中的某一生物化學(xué)途徑開始的，通常先從動物組織中確證和純化得到適當(dāng)活性的酶，而且該酶最好是參加生化途徑的限速步驟