【正文】 功能研究的生物技術(shù)公司可以將某些項(xiàng)目通過風(fēng)險(xiǎn)投資和其它機(jī)構(gòu)投資的方式進(jìn)行培育?；蚪M藥物是利用反向生物學(xué)原理，沿著從基因序列到蛋白質(zhì)到功能到藥物的途徑研制新藥，其優(yōu)勢是以龐大的人類基因資源及其編碼蛋白質(zhì)為原材料，具有巨大的開發(fā)潛力，可大規(guī)模增加新藥的數(shù)量，縮短新藥開發(fā)的時(shí)間。在現(xiàn)代藥物研究中，新靶點(diǎn)的建立往往是新藥創(chuàng)新的前提和保障，隨著人類基因組的深入研究和生物信息學(xué)的應(yīng)用，預(yù)計(jì)至2005年，從大約10萬個(gè)人類基因中將發(fā)現(xiàn)約3000個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)，因而在今后5－6年內(nèi)，藥物先導(dǎo)化合物也將數(shù)倍于目前被發(fā)現(xiàn)的藥物。傳統(tǒng)疫苗有如下缺點(diǎn)如死疫苗不能提供內(nèi)源性抗原，需多次接種才能起到一般的免疫效果；減毒活疫苗往往存在毒力回升的危險(xiǎn)；亞單位疫苗免疫性差；重組疫苗存在安全性等問題。HIV感染的基因治療系采用基因操作方法，把具有治療作用的目的基因轉(zhuǎn)移到合適的靶細(xì)胞內(nèi)，使其再表達(dá)為RNA或蛋白質(zhì)后，干擾HIV的基因表達(dá)調(diào)控，以達(dá)到防治HIV感染目的。特別值得一提的是中草藥是我國的國寶，目前我們所認(rèn)識到的中藥有效成分如生物堿、皂苷、糖苷、黃酮等大部分是中藥的次生代謝產(chǎn)物，加強(qiáng)對次生代謝產(chǎn)物途徑及其調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，可在人工培養(yǎng)過程中有目的地加入已知的有效代謝中間產(chǎn)物、促進(jìn)劑或抑制劑，增加有效成分的產(chǎn)量。 從抗病、優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的動(dòng)物中取得目的基因克隆，再將克隆的基因?qū)雱?dòng)物種系細(xì)胞，在染色體正確整合后，獲得具有目的基因特征的動(dòng)物，稱轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。分析其原因在于基因組研究方面取得了許多突破，這種突破預(yù)示著生物制藥業(yè)面臨許多變革，如藥物發(fā)現(xiàn)和篩選方式的改變，新藥開發(fā)模式的轉(zhuǎn)變等。其股價(jià)從1999年5月每股不足15美元飚升至2000年2月18日的每股315美元，由此帶動(dòng)整個(gè)生物技術(shù)公司股價(jià)全線攀升，尤其是各基因組研究公司股價(jià)暴漲。去年8月公司發(fā)現(xiàn)了B淋巴細(xì)胞刺激因子BLYS，它刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體標(biāo)記外源物以供其它免疫細(xì)胞殺傷，BLYS可作為藥物大規(guī)模生產(chǎn)。公司已獲得92項(xiàng)美國專利，覆蓋1500條全長基因和120萬EST序列，這些基因?qū)⒂糜谥委煱?、基因治療和?shí)驗(yàn)用雜交探針。PE Celera 是1998年5月由美國PE公司投資3億美元成立，當(dāng)時(shí)其目標(biāo)是用300臺(tái)最新3700型全自動(dòng)DNA分析儀在3年時(shí)間內(nèi)完成人全基因組序列分析，即美國政府原計(jì)劃15年完成的人類基因組計(jì)劃，Celera的基因計(jì)劃成本卻為3億美元，而政府是它的十倍。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的開發(fā)將進(jìn)一步提高實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和毒理學(xué)的專一性和靈敏度，從而使被通過進(jìn)行臨床試驗(yàn)新藥更可靠地進(jìn)入臨床。對功能基因組序列結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，還能提高有效成分的產(chǎn)量和去除有害成分，用于轉(zhuǎn)基因中藥材的構(gòu)建和解決瀕危藥材的供應(yīng)問題。 　　植物基因工程藥物 　　以植物細(xì)胞作為基因表達(dá)系統(tǒng)的基因工程就是植物基因工程。20世紀(jì)80年代，隨著人的基因分離技術(shù)的發(fā)展，人的體細(xì)胞基因治療逐漸變得現(xiàn)實(shí)起來，人們正式提出了基因治療的概念。依據(jù)分子生物學(xué)理論，疾病是基因組信息存儲(chǔ)與傳輸錯(cuò)誤所致，疾病是特異性基因組結(jié)構(gòu)與環(huán)境因素之間不協(xié)調(diào)性的產(chǎn)物，不論是器質(zhì)性還是功能性疾病無不與基因密切相關(guān)。過去新藥發(fā)現(xiàn)過程大多數(shù)是隨機(jī)的、偶然的和被動(dòng)的，如阿斯匹林、磺胺及青霉素藥物等，基因組研究改變了這一過程，新藥開發(fā)變?yōu)橹鲃?dòng)的、以明確目標(biāo)及靶點(diǎn)為依據(jù)的過程。 　　基因組藥物 　　現(xiàn)有基因工程研制和生產(chǎn)基因工程藥物的方法，是利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)蛋白質(zhì)，對于蛋白新藥的發(fā)現(xiàn)仍然局限于常規(guī)藥物的發(fā)現(xiàn)模式，一個(gè)基因工程新藥的產(chǎn)生是依靠對天然蛋白因子的結(jié)構(gòu)改造后得到，這種新藥發(fā)現(xiàn)模式的缺點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率低，只有那些人體內(nèi)較高表達(dá)的蛋白因子才有可能被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而先認(rèn)識功能，然后弄清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，再從結(jié)論推理到基因序列，逆轉(zhuǎn)錄生成CDNA，然后通過DNA重組技術(shù)的方法步驟，得到所需藥物?；蚣捌洚a(chǎn)物的功能信息、基因相互作用的信息、基因調(diào)控的信息、分子進(jìn)化的信息等都是新藥研究開發(fā)的基礎(chǔ)，分子水平上的新靶標(biāo)的建立和與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳藥物分子結(jié)構(gòu)的篩選將成為生物制藥的核心環(huán)節(jié)，而從事基因功能研究的生物技術(shù)公司將是生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈中的核心企業(yè)，它們通過申請基因藥物專利形成自身的具有知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，供應(yīng)給大型制藥企業(yè)，后者進(jìn)行藥物的生產(chǎn)和銷售，盡管后者直接面對藥物的消費(fèi)者，但是其產(chǎn)品的升級換代將來自于從事基因功能研究的生物技術(shù)公司的知識產(chǎn)權(quán)，換言之，大型制藥企業(yè)的基于新產(chǎn)品的競爭能力將受制于從事基因功能研究的生物技術(shù)公司對新藥靶的建立和對藥物分子結(jié)構(gòu)的改善。 　　基因 基因功能研究 基因藥物專利 基因藥物 　　基因成為生物制藥產(chǎn)業(yè)的源頭。 　　盡管分子生物學(xué)革命改變了藥物研究開發(fā)的過程，但仍有兩個(gè)問題需要解決：（1）克隆基因的數(shù)目制約了潛在藥物作用靶標(biāo)的數(shù)目；（2）藥物作用靶標(biāo)與治療效果關(guān)聯(lián)的過程即靶標(biāo)的確認(rèn)。現(xiàn)已成功地用大腸桿菌和酵母生產(chǎn)各種干擾素、白細(xì)胞介素、集落刺激因子、激素等，用動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)EPO和組織纖維蛋白元激活因子等藥物，并在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物系統(tǒng)成功地表達(dá)了抗胰蛋白酶等。而使用常規(guī)的方法則需要花幾天的時(shí)間。它通過使用半導(dǎo)體工業(yè)中的微加工和微電子技術(shù)和其他相關(guān)的技術(shù)，將現(xiàn)在龐大的分立式生物化學(xué)分析系統(tǒng)縮微到半導(dǎo)體硅芯片中，從而具有高速度、分析自動(dòng)化和高度并行處理能力。三是從研究疾病的起因轉(zhuǎn)向探索發(fā)病機(jī)理。在1980年左右，有人曾經(jīng)就將短的DNA片斷固定到支持物上，借助雜交方式進(jìn)行序列測定。尋找這些區(qū)域編碼特征，信息調(diào)節(jié)與表達(dá)規(guī)律是未來相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)的熱點(diǎn)課題。因?yàn)槿祟悅€(gè)體的基因位點(diǎn)是相同的，因而人類只有一個(gè)基因組，不同個(gè)體之間差異的根本原因是每一基因位點(diǎn)上的等位基因并不是完全相同的，如果基因結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致關(guān)鍵蛋白質(zhì)數(shù)量或質(zhì)量的異常，則可引起疾病。 　　一、基因組和后基因組研究概況 　　人類基因組計(jì)劃(HGP) 　　人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project，HGP)是由美國科學(xué)家率先提出的，旨在闡明人類基因組30億堿基對的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并闡明其在染色體上的位置，并