【文章內(nèi)容簡介】 mL， μg/mL。系列B的抗菌活性普遍較差。 化合物884和B的結構Structure of pounds 83, 84 and B2011年Wang等[49]將5三氟甲基4氨基1,2,4三唑3硫酮與取代哌嗪進行結構拼接，合成了系列新型的曼尼希堿類化合物，初步生物活性測試表明，在50 μg/mL濃度下，該系列化合物表現(xiàn)出很好的抗菌活性，部分化合物85對花生褐斑病和尖孢鐮刀菌的抑制活性優(yōu)于對照藥物三唑酮，在10 μg/mL濃度下，部分化合物表現(xiàn)出很好的植物調節(jié)活性。圖I10 化合物85的合成路線Figure I10 Synthesis of pound 852011年Shi等[50]以3羥基苯酚或3,5二羥基苯酚為起始原料合成了兩個系列的香豆素衍生物，最后再與三唑進行結構拼接，合成了含有單個三唑和雙三唑的香豆素衍生物?？咕钚詼y試表明，含有兩個三唑環(huán)的化合物抗菌活性優(yōu)于含單個三唑環(huán)的，而含單個三唑環(huán)的抗菌活性優(yōu)于中間體。當連接三唑環(huán)的烷烴鏈為(CH2)2時，活性明顯優(yōu)于其他。其中化合物86對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的MIC值為2 μg/L，優(yōu)于對照藥物氟啶酸和氯霉素，并且對所有受試菌的MIC值為14 μg/mL。 2012年陸文婷等[51]以自制的5烷基4氨基1,2,4三唑3硫酮與對甲氧基苯乙酮和取代芳醛為原料，反應合成了1,2,4三唑硫酮席夫堿化合物87，研究了化合物對馬鈴薯干腐病、番茄早疫病、煙草赤星病、小麥赤霉病、西瓜枯萎病等植物病原菌的生物活性，結果表明它們對受試菌具有較好的抑制活性?；衔?6和87的結構Structures of pounds 86 and 87 具有其他生物活性的1,2,4三唑類化合物2008年尹凱等[6]報道了以苯甲酰肼為原料，在堿性條件下與二硫化碳閉環(huán)生成噁二唑，然后與水合肼反應得到1,2,4三唑硫酮中間體，再與取代醛加成反應得到含席夫堿的1,2,4三唑，最后與取代的鹵代烴反應得到目標化合物。殺蟲活性測試表明，在濃度為500 mg/L，%，%。圖I11 化合物88和89的合成路線Figure I11 Synthesis of pounds 88 and 892010年李黔柱等[52]設計了以含氟肉桂醛與1,2,4三唑硫酮反應，合成了重要中間體，再烷基化為新型含氟肉桂醛1,2,4三唑席夫堿硫醚類化合物，并對目標化合物的空間結構和生物活性進行了研究。用Xray單晶衍射證實了分子中兩個環(huán)外雙鍵N＝C和C＝C均為E式構型，初步生物活性測試結果表明，%，與對照藥物寧南霉素相當。圖I12 化合物90的合成路線Figure I12 synthesis of pound 902011年鄭玉國等[53]通過硫醚鍵將1,2,4三唑與噠嗪酮進行活性拼接，合成了系列結構新穎的三唑類化合物，初步生物活性測試結果表明，在藥劑濃度為500mg/L的濃度下，化合物91和92具有一定的抗CMV活性。部分化合物的抑制活性接近于商品化藥物寧南霉素。化合物91和92的結構Structure of pounds 91 and 922003年Holla等[54]將取代呋喃醛與1,2,4三唑進行結構拼接，最后再分別引入嗎啉和哌嗪基團，合成了系列結構新穎的聯(lián)雜環(huán)化合物。通過對肺癌、結腸癌、黑素瘤、腎癌、卵巢癌、神經(jīng)癌和腫瘤7種癌細胞的抗癌活性篩選結果表明，93和94有一定的抗癌活性。圖I13 化合物93和94的合成路線Figure I13 Synthesis of pounds 93 and 942006年Xia等[55]以5疊氮基3甲酸甲酯為原料，經(jīng)成環(huán)、胺解合成了系列含酰胺基團的雙三唑類化合物，并對目標化合物進行了抗TMV活性測試，結果表明，在500 μg/mL的濃度下，部分化合物具有較好的抗TMV活性，其中化合物95和96對TMV的抑制率分別為75%和63%，優(yōu)于對照藥物三唑核苷?；衔?5和96的結構Structure of pounds 95 and 962006年Jin等[56]以三唑酮為模板，將二茂鐵與三唑進行拼接合成了系列結構新穎的三唑類化合物。經(jīng)生物活性測試表明，引入二茂鐵后，其抗菌活性低于模板三唑酮，但是部分化合物具有很好的植物調節(jié)活性。采用黃瓜子葉生長法，在藥劑濃度為10mg/L下，大部分化合物97的促進率優(yōu)于照藥劑三唑酮。圖I14 化合物97的合成路線Figure I14 Synthesis of pound 972009年Bhat等[57]以雙氨基硫脲及取代苯甲酸為原料合成了關鍵中間體1,2,4三唑，最后與取代的溴代苯甲酰甲基反應合成了系列含三唑并噻二嗪類化合物。體外抗腫瘤活性測試結果表明，部分化合物具有非常好的抗癌效果，其中化合物98對白血病癌細胞、非小細胞肺癌、黑色素腫瘤、卵巢癌細胞、– mM?；衔?8的結構Structure of pound 982011年Wang等[58]以取代苯甲醛、鹽酸羥胺和苯腙為原料合成了系列結構新穎的三唑類化合物99?？拱┗钚詼y試結果表明，當三唑環(huán)上的5位取代基為環(huán)戊烷、吡咯、噻吩、呋喃時，目標化合物具有很好的抗肺癌活性。圖I15 化合物99的合成路線Figure I15 Synthesis of pound 99 硫醚類衍生物的合成和生物活性研究進展 具有抗菌活性的硫醚類化合物2007年Xu等[59]以2氨基5氟苯甲酸為原料，經(jīng)合環(huán)、醚化合成了8個4烷基硫醚6氟喹唑啉類化合物并初步測試了它們的抗菌活性，大部分該類化合物有一定的抗真菌活性。在500 μg/mL濃度下，化合物100~102對小麥赤霉病菌、辣椒枯萎病菌和蘋果腐爛病菌的抑制率均達90%以上，略高于對照藥劑惡霉靈。化合物100~102的結構Structure of pounds 100~1022008年馬耀等[60]以6溴4巰基喹唑啉和鹵代烴為起始化合物，在相轉移催化劑存在下制備了10個新型的6溴4烴巰基取代喹唑啉類化合物。研究發(fā)現(xiàn)加入相轉移催化劑TBAB后，反應收率較未加入明顯提高。初步生測結果表明，在50 μg/mL濃度下，化合物103對小麥赤霉菌、%、%%，與對照藥劑惡霉靈的活性相當。2008年劉剛等[61]合成了7個4硫醚基喹唑啉類化合物，同時采用生長速率法進行了抗菌活性測試?？咕钚詼y試結果表明，在50 μg/mL濃度下，化合物104對小麥赤霉病菌、%、%%、 μg/mL?；衔?03和104的結構Structure of pounds 103 and1042009年馬忠華等[62]將三唑并嘧啶與三唑通過硫醚鍵進行拼接，合成了系列雙雜環(huán)類化合物，并對目標化合物的生物活性及結構進行了研究，結果表明大部分化合物對受試菌有較好的活性，在50 μg/mL的濃度下，化合物105~109對甜菜褐斑菌的抑制率均大于90%。化合物105~109的結構Structure of pounds 105~1092008年趙培亮等[63]以雙氨基硫脲為原料，經(jīng)關環(huán)，席夫堿反應最后與取代芐反應，合成了系列硫醚類化合物，并對目標化合物的結構及抗菌活性進行了研究，Xray單晶衍射證實了目標化合物為E式構型。初步抗菌測試表明，部分化合物110具有較好的抗菌活性。圖I16 化合物110的合成路線Figure I16 Synthesis of pound 110 具有其他生物活性的硫醚類化合物2007年Yang等[64]將取代硫醇與4氯喹唑啉反應合成了系列喹唑啉硫醚類化合物，通過MTT法對化合物進行體外活性測試，結果表明部分化合物對前列腺癌細胞有較好的抑制活性，所有化合物對乳腺癌細胞及人胃癌細胞抑制活性較差，其中111~、 μM?；衔?11~113的結構Structure of pounds 111~1132011年Verhaeghe等[65]用取代苯硫酚與4氯喹唑啉進行反應，合成了系列喹唑啉硫醚類化合物，并對目標化合物進行了抗痢疾活性研究及構效分析， μM，與對照藥物氯喹及多西環(huán)素的活性相當。研究發(fā)現(xiàn)喹唑啉2位上的三氯甲基對化合物的活性有顯著提高。化合物114的結構Structure of pound 1142008年馬忠華等[66]將三唑并嘧啶和3甲基4氨基1,2,4三唑通過硫醚鍵橋連，合成了系列結夠新穎的雙雜環(huán)類化合物，并對目標化合物進行了抗菌活性和除草活性進行了研究。大部分化合物在100106 g/L的濃度下，對稗草根表現(xiàn)出一定的抑制活性，其中化合物115和116對稗草根的抑制率分別為85%和86%。同時，部分化合物對油菜莖的生長具有更好的促進效果，在100106 g/L的濃度下，化合物117和118對油菜莖的抑制活性分別為43%和38%。圖I17 化合物115~118的合成路線Figure I17 Synthesis of pounds 115~118 含席夫堿官能團化合物的合成和生物活性研究進展 具有抗菌活性的席夫堿類化合物2009年Isoor等[67]將取代三唑和不同的吡咯醛進行活性拼接，合成了系列含亞胺活性官能團的雙雜環(huán)類化合物，并對所有目標化合物進行了抗菌活性測試，活性測試結果表明，所有目標化合物對白色念珠菌均有很好的抗真菌活性。其中化合物119和210的MIC值為3 μg/mL，其余的MIC值為6 μg/mL?；衔?19和120的結構Structure of pounds 119 and 120 具有其他生物活性的席夫堿類化合物1998年汪焱剛等[68]以氨基胍和草酸為原料合成5氨基1,2,4三唑甲酸，再將關鍵中間體和取代芳醛反應，合成了系列含三唑的席夫堿類化合物，并采用黃瓜子葉法測定目標化合物的生根性能，結果表明，在10 mg/L的濃度下，大部分化合物的生根性能優(yōu)于常用的對照藥物吲哚乙酸。其中化合物121和122的促進率分別為220和280?；衔?21和122的結構Structure of pounds 121 and1222007年Alagarsamy等[69]以苯胺為原料進過多步反應合成了關鍵中間體2肼基3苯基喹唑啉4酮，最后再與不同的醛或酮進行反應合成了結構新穎的喹唑啉衍生物123。生物活性測試表明，該系列化合物具有很好的消炎活性，部分化合物的消炎效果優(yōu)于對照藥劑二氯芬酸鈉。 圖I18 化合物123的合成路線Figure I18 Synthesis of pound 123第二章 含1,2,4三唑席夫堿的新型喹唑啉類化合物的合成及抗真菌活性的研究通過閱讀喹唑啉、1,2,4三唑及席夫堿化合物的相關文章，我們發(fā)現(xiàn)這四類化合物不僅具有廣譜的生物活性，而且比較易于合成?；诖耍覀儗?,2,4三唑席夫堿引入到喹唑啉環(huán)的4位，合成系列含1,2,4三唑的喹唑啉類化合物，并研究目標化合物的抗真菌活性。想通過對目標化合物的抗菌活性篩選發(fā)現(xiàn)具有更具修飾的抗菌先導化合物。 目標化合物Aa~An的合成路線 圖Ⅱ1目標化合物Aa~An的合成路線FigureⅡ1 Synthesis of target pounds Aa~An 儀器和試劑熔點用X4數(shù)字型熔點儀測定；IR由Shimadzu Prestige21型紅外光譜儀測定(KBr壓片)；1H NMR由Joel ECX500型核磁共振儀測定(TMS為內(nèi)標)；質譜由Agilent 1100 MSDTrapVL質譜儀測定；元素分析由Elementar VarioIII型元素分析儀測定。所用試劑均為市售分析純。 中間體的合成 喹唑啉4酮(A1)的合成 在100 g( mol)鄰氨基苯甲酸及36 g( mol)甲酰胺，加熱至132 ℃，反應4 h后加入適量水，冷卻至60 ℃左右，再加入適量水，攪拌30 min，冷卻至室溫，抽濾，大量水洗得到白色固體， g，%，中間體A1的合成參照文獻[61]，. 218~220 ℃(文獻值：215~216 ℃)。 4氯喹唑啉(A2)的合成 在50 g( mol) 喹唑啉4酮及30 mL二氯亞砜，邊攪拌邊滴加幾滴DMF，加熱回流4 h。常壓蒸出大部分溶劑，向殘液中加入30 mL二氯甲烷，然后倒入水中，用飽和的K2CO3溶液調節(jié)pH值至6~8之間，分液，有機層水洗三次，分出有機層，脫溶后得到淡黃色固體，用石油醚重結晶， g，%，中間體A2的合成參照文獻[19]，. 92~93 ℃(文獻值: 94~95 ℃)。 1,3二氨基硫脲(A3)的合成 中間體1,3二氨基硫脲(A3)的制備參照文獻[70]，~179 ℃(文獻值: 171~172 ℃)。 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮(A4)的合成 在100 g雙氨基硫脲及30 mL冰乙酸，加熱至回流，TLC跟蹤原料轉化完畢，停止反應，冷卻至室溫，抽濾，水洗， g，中間體A4參照文獻[44]%， ~210 ℃(文獻值: 207~209 ℃)。 1,2,4三唑希夫堿(A5)的合成 于50 mol 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮，加熱溶解后， mol取代芳醛，加熱回流1小時后，結束反應，冷卻至室溫，析出固體后，抽濾，無水乙醇洗滌得到純品，系列中間體1,2,4三唑希夫堿(A5)參照文獻[44]。 目標化合物4(3甲基4氨基席夫堿1,2,4三唑5硫醚基)喹唑啉 (Aa~An)的合成。在50 mL圓底燒瓶內(nèi)加入 mmol中間體 A180 mg( mmol)無水碳酸鉀及30 mL丙酮