【正文】 , N 。 IR (KBr) ν: 1710, 1610 cm1。 found C , H , N .Be: 白色晶體，%. . 129~130 ℃。 MS (EI) m/z: 381 (M+)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (t, J＝ Hz, 3H), (s, 3H), (s, 3H), (q, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 Anal. calcd for C19H16FN5OS: C , H , N 。參考文獻(xiàn)[1] Tiwari, A. K.。 Thukral, S. S. Synthesis of 4aryl7,7dimethyl1,2,3,4,5,6,7,8octahydroquinazoline2one/thione5one derivatives and evaluation as antibacterials[J]. Eur. J. Med. Chem., 2005, 40(8) :816819.[3] ElAzab, A. S.。 SayedAhmed, M. M.。 Saxena, S.。 創(chuàng)新點(diǎn)合成了含1,2,4三唑席夫堿的喹唑啉類化合物和含1,2,4三唑硫醚的喹唑啉酮了化合物，并對(duì)其抗菌活性進(jìn)行了初步研究。 found C , H , N . 目標(biāo)化合物的圖譜解析在CDCl3中，化合物Ba~Bj ppm左右，喹唑啉環(huán)上2CH3 ppm左右，SCH2上的兩個(gè)H核為不等價(jià)質(zhì)子，相互耦合且裂分為兩組雙重峰(J≈ Hz)，但R為乙基時(shí)(Bh)除外。 IR (KBr) ν: 1714, 1612 cm1。 Anal. calcd for C19H15Cl2N5OS: C , H , N 。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 MS (EI) m/z: 397 (M+)。 found C , H , N .Bc: 白色固體，%. . 163~164 ℃。 IR (KBr) ν: 1706, 1610 cm1。想通過對(duì)目標(biāo)化合物的抗菌活性篩選發(fā)現(xiàn)具有更具修飾的抗菌先導(dǎo)化合物。 抗菌活性測(cè)試方法采用菌絲生長(zhǎng)速率法(孔凡彬等，2006)[71]在馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上研究了目標(biāo)化合物Aa~An對(duì)小麥赤霉菌(G. zeae)、辣椒枯萎菌(F. oxysporum)、馬鈴薯晚疫菌 (P. infestans) 、水稻紋枯菌(P. sasakii)、蘋果腐爛菌(C. mandshurica)和半夏立枯菌(R. solani)的抑制活性。 found C , H , N .An: 淡黃色固體, %. . 110～112 ℃。 IR (KBr) ν: 3057, 1319, 829, 769 cm－1。 Anal. calcd for C18H13FN6S: C , H , N 。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 found C , H , N .Af: 黃色固體, %. . 148～150 ℃。 IR (KBr) ν: 2910, 1612, 1319, 817, 759 cm－1。 Anal. calcd for C18H14N6S: C , H , N 。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 4氯喹唑啉(A2)的合成 在50 g( mol) 喹唑啉4酮及30 mL二氯亞砜，邊攪拌邊滴加幾滴DMF，加熱回流4 h?；衔?21和122的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 121 and1222007年Alagarsamy等[69]以苯胺為原料進(jìn)過多步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體2肼基3苯基喹唑啉4酮，最后再與不同的醛或酮進(jìn)行反應(yīng)合成了結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉衍生物123。研究發(fā)現(xiàn)喹唑啉2位上的三氯甲基對(duì)化合物的活性有顯著提高。初步生測(cè)結(jié)果表明，在50 μg/mL濃度下，化合物103對(duì)小麥赤霉菌、%、%%，與對(duì)照藥劑惡霉靈的活性相當(dāng)。圖I14 化合物97的合成路線Figure I14 Synthesis of pound 972009年Bhat等[57]以雙氨基硫脲及取代苯甲酸為原料合成了關(guān)鍵中間體1,2,4三唑，最后與取代的溴代苯甲酰甲基反應(yīng)合成了系列含三唑并噻二嗪類化合物。圖I12 化合物90的合成路線Figure I12 synthesis of pound 902011年鄭玉國(guó)等[53]通過硫醚鍵將1,2,4三唑與噠嗪酮進(jìn)行活性拼接，合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的三唑類化合物，初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明，在藥劑濃度為500mg/L的濃度下，化合物91和92具有一定的抗CMV活性?？咕钚詼y(cè)試表明，含有兩個(gè)三唑環(huán)的化合物抗菌活性優(yōu)于含單個(gè)三唑環(huán)的，而含單個(gè)三唑環(huán)的抗菌活性優(yōu)于中間體。圖I8 化合物76的合成路線Figure I8 Synthesis of pound 762009年Isloor等[46]在前期的研究工作上，將三唑和吡唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼接，合成了系列新型的三唑硫酮席夫堿類化合物，并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗菌活性研究，結(jié)果表明大部分化合物具有較好的抗菌活性?？共《舅幬锶蚝塑?Tribavirin)，是通過抑制肌苷酸5磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而抑制病毒的RNA和DNA合成，對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有抑制復(fù)制作用，用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、單純皰疹、帶狀皰疹、病毒性眼角膜炎、皰疹性口腔炎、小兒腺病毒肺炎。2008年高興文等[38]以鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)醋酐?；]環(huán)得2甲基苯并噁嗪4酮，水合肼回流合成2甲基3氨基4(3H)喹唑啉酮，在無水乙醇中與芳醛反應(yīng)得4(3H)喹唑啉酮類席夫堿。 化合物JANEX48~50的結(jié)構(gòu)Structure of pounds JANEX48~ 50 2011年Marvania等[32]合成了系列喹唑啉類化合物并對(duì)其抗癌活性進(jìn)行了研究，抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明部分化合物具有很好的生物活性，其中化合物51和52對(duì)乳腺癌和前列腺癌的抑制率為5475%，且毒副作用較小(體重改變57%)。2009年Cha等[25]以吉非替尼等EGFR抑制劑為先導(dǎo)化合物，對(duì)喹唑啉的6及7位進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了系列酪氨酸激酶抑制劑，其中化合物38和39對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體Her1及Her2的IC50值分別為142和18 nM，優(yōu)于對(duì)照藥物拉帕替尼和埃羅替尼。 化合物20和21的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 20 and 212010年P(guān)atel等[18]以取代鄰氨基苯甲酸及酰氯為原料合成關(guān)鍵中間體苯并噁嗪酮(1)，以對(duì)氨基苯甲酸及取代苯甲酰腙為原料合成關(guān)鍵中間體3(4氨基苯基)5取代苯基噁二唑(2)，最后將噁二唑與取代苯并噁嗪酮進(jìn)行拼接，合成了含噁二唑單元的新型喹唑啉酮類化合物，抗菌活性表明，化合物22~27的抗細(xì)菌活性與對(duì)照藥物氨芐西林相當(dāng)，化合物27對(duì)白色念珠菌的抑制活性顯著高于對(duì)照藥物灰黃霉?？咕钚詼y(cè)試結(jié)果表明部分化合物具有很好的抑制活性，其中化合物7和8對(duì)大腸桿菌、濃綠桿菌、肺炎念球菌及枯草芽孢桿菌的MIC值分別為：、 μg/L，其抗菌活性優(yōu)于對(duì)照藥物環(huán)丙沙星。對(duì)柑橘樹，蘋果樹紅蜘蛛有較好的防治效果，持續(xù)期長(zhǎng)，對(duì)天敵安全。第一章 文獻(xiàn)綜述近年來，喹唑啉、1,2,4三唑、硫醚和席夫堿類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域不斷受到研究者的重視，它們的合成方法及生物活性研究不斷報(bào)道出來，得到國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。對(duì)于席夫堿類化合物，席夫堿基團(tuán)通過碳氮雙鍵(C=N)上的氮原子作為給體與金屬配位。 含1,2,4三唑硫醚單元的喹唑啉類衍生物 的合成及抗真菌活性研究畢業(yè)設(shè)計(jì)目錄摘要 IABSTRACT II縮略詞列表 III前言 1第一章 文獻(xiàn)綜述 2 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 2 具有殺菌活性的喹唑啉衍生物 2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物 7 1,2,4三唑衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 15 具有抗菌活性的1,2,4三唑類化合物 16 具有其他生物活性的1,2,4三唑類化合物 20 硫醚類衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 23 具有抗菌活性的硫醚類化合物 23 具有其他生物活性的硫醚類化合物 25 含席夫堿類化合物的合成和生物活性研究進(jìn)展 26 具有抗菌活性的席夫堿類化合物 26 具有其他生物活性的席夫堿類化合物 26第二章 含1,2,4三唑席夫堿的新型喹唑啉類化合物的合成及其抗真菌活性的研究 28 設(shè)計(jì)思想 28 目標(biāo)化合物Aa~An的合成路線 28 儀器和試劑 28 中間體的合成 29 喹唑啉4酮(A1)的合成 29 4氯喹唑啉(A2)的合成 29 1,3二氨基硫脲(A3)的合成 29 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮(A4)的合成 29 1,2,4三唑希夫堿(A5)的合成 29 目標(biāo)化合物4(3甲基4氨基席夫堿1,2,4三唑5硫醚基)喹唑啉(Aa~An)的合成 29 目標(biāo)化合物的圖譜解析 32 目標(biāo)化合物的抗菌活性測(cè)試 32 抗菌活性測(cè)試方法 32 抗菌活性測(cè)試結(jié)果 32第三章 含1,2,4三唑硫醚的新型喹唑啉酮類化合物的合成及其抗真菌活性研究 34 設(shè)計(jì)思想 34 目標(biāo)化合物Ba~Bj的合成路線 34 儀器和試劑 34 中間體的合成 34 2甲基4H苯并[d][1,3]噁嗪4酮(B1)的合成 34 2甲基3(3甲基1,2,4三唑)喹唑啉4酮(B2)的合成 34 目標(biāo)化合物2甲基3{3甲基[5(取代苯基)巰亞甲基]1,2,4三唑}喹唑啉4酮Ba~Bj的合成(以Ba為例) 35 目標(biāo)化合物的圖譜解析 37 37 抗菌活性測(cè)試方法 37 抗菌活性測(cè)試結(jié)果 37第四章 結(jié)論 38 結(jié)果 38 創(chuàng)新點(diǎn) 38 不足之處 38參考文獻(xiàn) 39致謝 46附錄 47附表 48附圖 49論文原創(chuàng)性聲明及使用授權(quán)的聲明 55.縮略詞列表英文縮寫英文名稱中文名稱13C NMR13C Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振碳譜1H NMR1H Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振氫譜MSMass Spectrometry質(zhì)譜IRInfrared Spectrum紅外光譜TLCThin layer Chromatography薄層層析THFTetrahydrofuran四氫呋喃TMSTetramethylsilane四甲基硅烷DMFN, NdimethylformamideN, N二甲基甲酰胺DMSODimethyl Sulfoxide二甲亞砜G. zeaeGibberella zeae小麥赤霉菌F. oxysporiumFusarium oxysporium辣椒枯萎菌P. infestansPhytophthora infestans馬鈴薯晚疫菌P. sasakiiPellicularia sasakii水稻紋枯菌C. manshuricaCytospora mandshurica蘋果腐爛菌R. solaniRhizoctonia solani半夏立枯菌IC5050% Inhibiting Concentration50%抑制濃度LC5050% Lethal Concentration致死中濃度MICMinimum Inhibitory Concentration最小抑菌濃度CMVCucumber Mosaic Virus黃瓜花葉病毒TMVTobacco Mosaic Virus煙草花葉病毒MTTMicroculture Tetrazolium噻唑蘭比色法EGFREpidermal Growth Factor Receptor表皮生長(zhǎng)因子受體