【正文】 含1,2,4三唑硫醚單元的喹唑啉類衍生物 的合成及抗真菌活性研究畢業(yè)設(shè)計(jì)目錄摘要 IABSTRACT II縮略詞列表 III前言 1第一章 文獻(xiàn)綜述 2 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 2 具有殺菌活性的喹唑啉衍生物 2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物 7 1,2,4三唑衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 15 具有抗菌活性的1,2,4三唑類化合物 16 具有其他生物活性的1,2,4三唑類化合物 20 硫醚類衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 23 具有抗菌活性的硫醚類化合物 23 具有其他生物活性的硫醚類化合物 25 含席夫堿類化合物的合成和生物活性研究進(jìn)展 26 具有抗菌活性的席夫堿類化合物 26 具有其他生物活性的席夫堿類化合物 26第二章 含1,2,4三唑席夫堿的新型喹唑啉類化合物的合成及其抗真菌活性的研究 28 設(shè)計(jì)思想 28 目標(biāo)化合物Aa~An的合成路線 28 儀器和試劑 28 中間體的合成 29 喹唑啉4酮(A1)的合成 29 4氯喹唑啉(A2)的合成 29 1,3二氨基硫脲(A3)的合成 29 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮(A4)的合成 29 1,2,4三唑希夫堿(A5)的合成 29 目標(biāo)化合物4(3甲基4氨基席夫堿1,2,4三唑5硫醚基)喹唑啉(Aa~An)的合成 29 目標(biāo)化合物的圖譜解析 32 目標(biāo)化合物的抗菌活性測(cè)試 32 抗菌活性測(cè)試方法 32 抗菌活性測(cè)試結(jié)果 32第三章 含1,2,4三唑硫醚的新型喹唑啉酮類化合物的合成及其抗真菌活性研究 34 設(shè)計(jì)思想 34 目標(biāo)化合物Ba~Bj的合成路線 34 儀器和試劑 34 中間體的合成 34 2甲基4H苯并[d][1,3]噁嗪4酮(B1)的合成 34 2甲基3(3甲基1,2,4三唑)喹唑啉4酮(B2)的合成 34 目標(biāo)化合物2甲基3{3甲基[5(取代苯基)巰亞甲基]1,2,4三唑}喹唑啉4酮Ba~Bj的合成(以Ba為例) 35 目標(biāo)化合物的圖譜解析 37 37 抗菌活性測(cè)試方法 37 抗菌活性測(cè)試結(jié)果 37第四章 結(jié)論 38 結(jié)果 38 創(chuàng)新點(diǎn) 38 不足之處 38參考文獻(xiàn) 39致謝 46附錄 47附表 48附圖 49論文原創(chuàng)性聲明及使用授權(quán)的聲明 55.縮略詞列表英文縮寫英文名稱中文名稱13C NMR13C Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振碳譜1H NMR1H Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振氫譜MSMass Spectrometry質(zhì)譜IRInfrared Spectrum紅外光譜TLCThin layer Chromatography薄層層析THFTetrahydrofuran四氫呋喃TMSTetramethylsilane四甲基硅烷DMFN, NdimethylformamideN, N二甲基甲酰胺DMSODimethyl Sulfoxide二甲亞砜G. zeaeGibberella zeae小麥赤霉菌F. oxysporiumFusarium oxysporium辣椒枯萎菌P. infestansPhytophthora infestans馬鈴薯晚疫菌P. sasakiiPellicularia sasakii水稻紋枯菌C. manshuricaCytospora mandshurica蘋果腐爛菌R. solaniRhizoctonia solani半夏立枯菌IC5050% Inhibiting Concentration50%抑制濃度LC5050% Lethal Concentration致死中濃度MICMinimum Inhibitory Concentration最小抑菌濃度CMVCucumber Mosaic Virus黃瓜花葉病毒TMVTobacco Mosaic Virus煙草花葉病毒MTTMicroculture Tetrazolium噻唑蘭比色法EGFREpidermal Growth Factor Receptor表皮生長(zhǎng)因子受體56前言雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，與生物學(xué)有關(guān)的重要化合物多數(shù)為雜環(huán)化合物，例如核酸、某些維生素、抗生素、激素、色素和生物堿等。此外，人類在天然產(chǎn)物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成了多種多樣具有各種生物活性的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，因此，雜環(huán)化合物的研究與應(yīng)用長(zhǎng)期以來(lái)都是國(guó)內(nèi)外專家和學(xué)者的研究熱點(diǎn)。喹唑啉是一類含氮的稠雜環(huán)化合物，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，如殺菌[12]、抗癌[34]等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相繼成功開發(fā)了含喹唑啉結(jié)構(gòu)單元的藥物，如殺菌劑氟喹唑，高效殺螨劑喹螨醚，抗癌藥物吉非替尼等。目前該類化合物的新藥創(chuàng)制已經(jīng)成為藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。三唑類化合物也相繼被報(bào)道具有多種藥理活性，如抗菌[5]，殺蟲[6]，植物調(diào)節(jié)[7]等活性，特別是以三唑酮、三唑醇為代表的三唑類殺菌劑。同時(shí)硫醚類化合物也具有廣譜的生物活性，如抗菌、抗癌、植物調(diào)節(jié)等。上市的硫醚了化合物有硫醚沙星和嘧草硫醚等。對(duì)于席夫堿類化合物，席夫堿基團(tuán)通過(guò)碳氮雙鍵(C=N)上的氮原子作為給體與金屬配位。由于席夫堿及其配合物的廣譜作用，故關(guān)于這類化合物的研究也成為了近半個(gè)世紀(jì)的研究熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，氨基酸類、縮氨脲類、縮胺類、雜環(huán)類、腙類希夫堿及其配合物具有抑菌、抗腫瘤、抗病毒等獨(dú)特藥用效果。聯(lián)雜環(huán)化合物的合成及生物活性研究已成為當(dāng)前綠色農(nóng)藥的一個(gè)重要發(fā)展方向。本課題組以鄰氨基苯甲酸為原料合成了系列含吡唑環(huán)的喹唑啉類化合物，采用室內(nèi)生長(zhǎng)速率法對(duì)它們的抑菌活性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲?；鵠4甲氧基苯甲醛腙對(duì)小麥赤霉菌和蘋果腐爛菌的抑制率與對(duì)照藥劑噁霉靈相當(dāng)，化合物N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲酰基]2,3二氯苯甲醛腙對(duì)小麥赤霉菌的抑制率則高于噁霉靈。根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)新型農(nóng)藥的創(chuàng)制理念，本文將1,2,4三唑與喹唑啉進(jìn)行拼接，經(jīng)兩條路線設(shè)計(jì)合成了含1,2,4三唑席夫堿的喹唑啉類化合物、含1,2,4三唑硫醚的喹唑啉酮類化合物共24個(gè)。并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了抗菌活性測(cè)試，其中部分化合物具有較好的抗菌活性。這為進(jìn)一步的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和新藥創(chuàng)制奠定了一定的基礎(chǔ)。第一章 文獻(xiàn)綜述近年來(lái)，喹唑啉、1,2,4三唑、硫醚和席夫堿類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域不斷受到研究者的重視，它們的合成方法及生物活性研究不斷報(bào)道出來(lái)，得到國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。本論文分別對(duì)近年來(lái)喹唑啉、1,2,4三唑、硫醚以及席夫堿類衍生物的合成及生物活性的研究進(jìn)展進(jìn)行了分類綜述。 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展上世紀(jì)末期，喹唑啉類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用引起了人們的極大興趣，喹唑啉類藥物相繼商品化。如：殺菌劑氟喹唑(Fluquinconazole)，其作用機(jī)理是甾醇甲基化抑制劑，破壞和阻止病菌的細(xì)胞膜重要組成成分麥角醇的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜不能形成，使病菌死亡。對(duì)由白粉病菌、鏈核盤菌、尾孢霉菌等真菌引起的病害均有良好的防治效果?？拱┧幬锛翘婺?Gefitinib)，它是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可防礙腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。主要用于治療既往受過(guò)化學(xué)治療和不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。殺螨劑喹螨醚(Fenazaquin)，主要是通過(guò)觸殺作用于昆蟲細(xì)胞的線粒體和染色體組I，占據(jù)輔酶Q的結(jié)合點(diǎn)。對(duì)柑橘樹，蘋果樹紅蜘蛛有較好的防治效果，持續(xù)期長(zhǎng)，對(duì)天敵安全。至今喹唑啉的研究仍然是國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，尤其是其抗癌作用方面的研究。 具有殺菌活性的喹唑啉衍生物2003年Nasr等[8]以取代4氯喹唑啉為原料合成了系列咪唑并三唑并喹唑啉的稠雜環(huán)化合物1和2，并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗細(xì)菌活性測(cè)試，結(jié)果表明部分化合物具有很好的抗菌活性，其中化合物2對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希氏菌、, , μg/mL，均優(yōu)于對(duì)照藥物環(huán)丙沙星?；衔?和2的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 1 and 22004年丁明武等[9]以膦亞胺和芳基異氰酸酯為原料，經(jīng)氮雜Wittig反應(yīng)得到碳二亞胺，再與醇在醇鈉催化下合成了12個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的2烷氧基喹唑啉酮衍生物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，在50 mg/L濃度下，部分化合物有一定的抑菌活性，%。圖I1 化合物3的合成路線Figure I1 Synthesis of pound 3 2004年Sona等[10]合成了一系列具有抗菌活性的喹唑啉類衍生物，其中化合物4對(duì)大腸桿菌、濃綠桿菌、金黃色葡萄球菌及枯草桿菌的MIC值分別為100、1 mg/L，而化合物5對(duì)大腸桿菌的MIC值與對(duì)照藥物氨芐西林相當(dāng)?；衔?和5的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 4 and 52006年Ouyang等[11]以取代鄰氨基苯甲酸為原料合成了系列喹唑啉4酮類化合物，初步活性測(cè)試表明，在50 μg/mL濃度下，大部分化合物具有一定的抗真菌活性，其中化合物6對(duì)棉花枯萎病菌、%、%、%，與對(duì)照藥物惡霉靈相當(dāng)。 2009年P(guān)ande等[12]以鄰氨基苯甲酸和取代異硫氰酸苯酯為起始原料，合成了三個(gè)系列喹唑啉并三嗪及喹唑啉并三唑類化合物，并對(duì)目標(biāo)化合物的抗菌活性進(jìn)行了研究?？咕钚詼y(cè)試結(jié)果表明部分化合物具有很好的抑制活性，其中化合物7和8對(duì)大腸桿菌、濃綠桿菌、肺炎念球菌及枯草芽孢桿菌的MIC值分別為：、、 μg/L，其抗菌活性優(yōu)于對(duì)照藥物環(huán)丙沙星?；衔?~8的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 6~82009年P(guān)anneerselvam等[13]以鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)溴代合成3,5二溴鄰氨基苯甲酸，再與苯甲酰氯反應(yīng)生成主要中間體2苯基6,8二溴苯并噁嗪酮，最后經(jīng)肼解、席夫堿反合成了系列具有抗菌活性的喹唑啉類化合物并對(duì)目標(biāo)化合物的抗菌活性進(jìn)行了研究，抗菌活性測(cè)試表明部分化合物具有較好的抗菌活性，其中化合物9對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄糖球菌、微球菌、蠟狀芽孢桿菌、大腸桿菌、濃綠桿菌、肺炎克雷白桿菌、、、 μg/L。 圖I2 化合物9的合成路線Figure I2 Synthesis of pound 9 2009年Rohini等[14]報(bào)道了單雙6芳基苯并咪唑[1,2c]喹唑啉類化合物的合成及抗菌活性，結(jié)果表明化合物10~13的抗菌活性均優(yōu)于對(duì)照藥物氨芐西林和酮康唑。其中化合物13對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、化膿性鏈球菌、鼠傷寒沙門菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黑曲霉菌、、、?；衔?0~13的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 10~132010年Rohini等[15]以鄰氨基苯乙酮及苯腙為原料合成了關(guān)鍵中間體2(2氨基苯基)吲哚，再與醛反應(yīng)生成系列席夫堿化合物，最后經(jīng)高錳酸鉀氧化得到系列結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉并雜環(huán)類化合物并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗菌活性研究，其中化合物14~17對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、化膿性連球菌的MIC值為520 μg/L，優(yōu)于對(duì)照藥物氨芐西林和酮康唑。圖I3 化合物14~17的合成路線Figure I3 Synthesis of pounds 14~172010年Chandrika等[16]通過(guò)“點(diǎn)擊化學(xué)”方法合成了一系列含三氮唑的喹唑啉衍生物并進(jìn)行了抗菌活性測(cè)試，活性測(cè)試結(jié)果表明部分化合物具有較好的抗菌活性，其中化合物18和19對(duì)枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、、、 μg/L。 化合物18和19的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 18 and 192010年Mohamed等[17]以取代苯并噁嗪酮為原料合成了系列含酰腙，噻唑啉，噁二唑或者吡唑等活性官能團(tuán)的喹唑啉酮類化合物，并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗細(xì)菌及抗真菌活性測(cè)試，抗菌活性測(cè)試表明，化合物20對(duì)大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、 金黃色葡萄球菌、、 μg/L。而化合物21則具有很好的抗真菌活性， μg/L。 化合物20和21的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 20 and 212010年P(guān)atel等[18]以取代鄰氨基苯甲酸及酰氯為原料合成關(guān)鍵中間體苯并噁嗪酮(1)，以對(duì)氨基苯甲酸及取代苯甲酰腙為原料合成關(guān)鍵中間體3(4氨基苯基)5取代苯基噁二唑(2)，最后將噁二唑與取代苯并噁嗪酮進(jìn)行拼接，合成了含噁二唑單元的新型喹唑啉酮類化合物，抗菌活性表明，化合物22~27的抗細(xì)菌活性與對(duì)照藥物氨芐西林相當(dāng)，化合物27對(duì)白色念珠菌的抑制活性顯著高于對(duì)照藥物灰黃霉。圖I3 化合物22~27的合成路線Figure I3 Synthesis of pound 22~272011年高元磊等[19]以4氯喹唑啉、3氨基4吡唑甲酸已酯及芳醛為原料合成了13個(gè)新型的腙類化合物，初步抑菌活性測(cè)試表明，在50 μg/mL濃度下，化合物28對(duì)小麥赤霉病菌及蘋果腐爛病菌的抑制率分別為49%和54%與惡霉靈活性相當(dāng)，化合物29對(duì)小麥赤霉病菌的抑制