【正文】 Khan, M. K. R.。在IR中，化合物Ba~Bj 的喹唑啉4位酮C＝O的伸縮振動峰在1710 cm1左右。 found C , H , N .Bh: 白色粉末，%. . 102~104 ℃。 Anal. calcd for C19H16ClN5OS: C , H , N 。 MS (EI) m/z: 363 (M+)。普篩濃度為50 μg/mL，以商品化藥物多菌靈(Carbendazim)為對照藥劑，等量DMSO為空白對照。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 IR (KBr) ν: 3028, 1614, 1317, 831, 765 cm－1。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 2H), ～ (m, 3H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 found C , H , N .Ac: 淡黃色晶體, %. . 197～199 ℃。常壓蒸出大部分溶劑，向殘液中加入30 mL二氯甲烷，然后倒入水中，用飽和的K2CO3溶液調節(jié)pH值至6~8之間，分液，有機層水洗三次，分出有機層，脫溶后得到淡黃色固體，用石油醚重結晶， g，%，中間體A2的合成參照文獻[19]，. 92~93 ℃(文獻值: 94~95 ℃)。化合物114的結構Structure of pound 1142008年馬忠華等[66]將三唑并嘧啶和3甲基4氨基1,2,4三唑通過硫醚鍵橋連，合成了系列結夠新穎的雙雜環(huán)類化合物，并對目標化合物進行了抗菌活性和除草活性進行了研究。體外抗腫瘤活性測試結果表明，部分化合物具有非常好的抗癌效果，其中化合物98對白血病癌細胞、非小細胞肺癌、黑色素腫瘤、卵巢癌細胞、– mM。當連接三唑環(huán)的烷烴鏈為(CH2)2時，活性明顯優(yōu)于其他。 具有抗菌活性的1,2,4三唑類化合物2006年胡國強等[42]將取代1,2,4三唑巰醇與1,2二溴乙烷縮合后得到系列中間體，再與胡椒醛縮合得相應的雙席夫堿化合物。 化合物51和52的結構Structure of pounds 51 and 52 2011年Li等[33]將二硫代氨基甲酸與4氨基喹唑啉進行拼接，合成了系列EGFR抑制劑，并采用MTT法研究了目標化合物對人體癌細胞抑制活性。圖I3 化合物22~27的合成路線Figure I3 Synthesis of pound 22~272011年高元磊等[19]以4氯喹唑啉、3氨基4吡唑甲酸已酯及芳醛為原料合成了13個新型的腙類化合物，初步抑菌活性測試表明，在50 μg/mL濃度下，化合物28對小麥赤霉病菌及蘋果腐爛病菌的抑制率分別為49%和54%與惡霉靈活性相當，化合物29對小麥赤霉病菌的抑制率為63%。至今喹唑啉的研究仍然是國內外的研究熱點，尤其是其抗癌作用方面的研究。由于席夫堿及其配合物的廣譜作用，故關于這類化合物的研究也成為了近半個世紀的研究熱點。同時硫醚類化合物也具有廣譜的生物活性，如抗菌、抗癌、植物調節(jié)等。主要用于治療既往受過化學治療和不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。 化合物18和19的結構Structure of pounds 18 and 192010年Mohamed等[17]以取代苯并噁嗪酮為原料合成了系列含酰腙，噻唑啉，噁二唑或者吡唑等活性官能團的喹唑啉酮類化合物，并對目標化合物進行了抗細菌及抗真菌活性測試，抗菌活性測試表明，化合物20對大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、單核細胞增生李斯特菌、 金黃色葡萄球菌、 μg/L。 化合物44和45的結構Structure of pounds 44 and 452010年Pawar等[30]在喹唑啉的4位引入芳基，再對喹唑啉的6位和7位進行了結構修飾，合成了系列對EGFR具有較好抑制活性的喹唑啉類化合物，其中化合物46及47對EGFRWT和EGFRLeu858Arg的IC50(nM)值均小于1，與對照藥物埃羅替尼活性相當。例如已商品化殺菌劑三唑酮(Triadimefon)，其主要是通過抑制病菌麥角街醇的合成，從而抑制菌絲生長和孢子形成。 化合物884和B的結構Structure of pounds 83, 84 and B2011年Wang等[49]將5三氟甲基4氨基1,2,4三唑3硫酮與取代哌嗪進行結構拼接，合成了系列新型的曼尼希堿類化合物，初步生物活性測試表明，在50 μg/mL濃度下，該系列化合物表現(xiàn)出很好的抗菌活性，部分化合物85對花生褐斑病和尖孢鐮刀菌的抑制活性優(yōu)于對照藥物三唑酮，在10 μg/mL濃度下，部分化合物表現(xiàn)出很好的植物調節(jié)活性。經生物活性測試表明，引入二茂鐵后，其抗菌活性低于模板三唑酮，但是部分化合物具有很好的植物調節(jié)活性。圖I16 化合物110的合成路線Figure I16 Synthesis of pound 110 具有其他生物活性的硫醚類化合物2007年Yang等[64]將取代硫醇與4氯喹唑啉反應合成了系列喹唑啉硫醚類化合物，通過MTT法對化合物進行體外活性測試，結果表明部分化合物對前列腺癌細胞有較好的抑制活性，所有化合物對乳腺癌細胞及人胃癌細胞抑制活性較差，其中111~、 μM。所用試劑均為市售分析純。 IR (KBr) ν: 3100, 1604, 1325, 750 cm－1。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 Anal. calcd for C19H16N6OS: C , H , N 。 found C , H , N .Al: 白色固體, %. . 164～165 ℃。在CDCl3中，Aa～ ppm左右， ppm左右， ppm左右。Ba: 白色固體，%. . 120~121 ℃。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 IR (KBr) ν: 1707, 1624 cm1。 MS (EI) m/z: 393 (M+)。 Singh, S.。 AbdelAziz, A. A. M.。但整體上看，該系列化合物對所測菌種的抑制活性不太理想。 MS (ESI) m/z: ([M+H]+)。 IR (KBr) ν: 1701, 1610 cm1。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (d, J＝ Hz, 1H)。在50 μg/mL濃度下，化合物Ag對小麥赤霉菌、辣椒枯萎菌、馬鈴薯晚疫菌及蘋果腐爛菌的抑制率為分別為50%、71%、58%、72%，化合物Aj對馬鈴薯晚疫菌及蘋果腐爛菌的抑制率為56%和68%，化合物Al對辣椒枯萎菌、馬鈴薯晚疫菌、蘋果腐爛菌的抑制率為63%、57%和58%，化合物An對小麥赤霉菌、馬鈴薯晚疫菌、水稻紋枯菌、半夏立枯菌的抑制率為58%、53%、50%、58%。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 2H), (s, 1H), (s, 1H)。 found C , H , N .Aj: 土黃色晶體, %. . 173～175 ℃。 Anal. calcd for C19H16N6OS: C , H , N 。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 1,2,4三唑希夫堿(A5)的合成 于50 mol 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮，加熱溶解后， mol取代芳醛，加熱回流1小時后，結束反應，冷卻至室溫，析出固體后，抽濾，無水乙醇洗滌得到純品，系列中間體1,2,4三唑希夫堿(A5)參照文獻[44]。圖I17 化合物115~118的合成路線Figure I17 Synthesis of pounds 115~118 含席夫堿官能團化合物的合成和生物活性研究進展 具有抗菌活性的席夫堿類化合物2009年Isoor等[67]將取代三唑和不同的吡咯醛進行活性拼接，合成了系列含亞胺活性官能團的雙雜環(huán)類化合物，并對所有目標化合物進行了抗菌活性測試，活性測試結果表明，所有目標化合物對白色念珠菌均有很好的抗真菌活性。圖I15 化合物99的合成路線Figure I15 Synthesis of pound 99 硫醚類衍生物的合成和生物活性研究進展 具有抗菌活性的硫醚類化合物2007年Xu等[59]以2氨基5氟苯甲酸為原料，經合環(huán)、醚化合成了8個4烷基硫醚6氟喹唑啉類化合物并初步測試了它們的抗菌活性，大部分該類化合物有一定的抗真菌活性。化合物86和87的結構Structures of pounds 86 and 87 具有其他生物活性的1,2,4三唑類化合物2008年尹凱等[6]報道了以苯甲酰肼為原料，在堿性條件下與二硫化碳閉環(huán)生成噁二唑，然后與水合肼反應得到1,2,4三唑硫酮中間體，再與取代醛加成反應得到含席夫堿的1,2,4三唑，最后與取代的鹵代烴反應得到目標化合物。初步生物活性測試結果表明，部分化合物對某些菌種有很好的抑制效果，其中72對所受試菌馬鈴薯干腐病、番茄早疫病、煙草赤星病、小麥赤霉病及西瓜枯萎病的EC50值均遠小于1 mg/L，低于對照藥劑三唑酮。化合物55的結構Structure of pounds 55 2011年He等[35]合成了系列含?；螂宓泥蜻惢衔?6及57，并對目標化合物進行了抗癌活性及構效關系研究，生物活性測試結果表明，大部分化合物都具有較好的抗癌活性，其IC50值小于10 uM，優(yōu)于對照藥物5氟尿嘧啶。 化合物30~33的結構Structure of pounds 30~332005年Ballard等[22]在喹唑啉的4位和5位進行了結構修飾，合成了結構新穎的喹唑啉類化合物，并對目標化合物進行了抗腫瘤活性研究，結果表明大部分化合物對表皮生長因子受體erbB2具有較好的選擇性， μM。生物活性測試結果表明，在50 mg/L濃度下，部分化合物有一定的抑菌活性，%。本課題組以鄰氨基苯甲酸為原料合成了系列含吡唑環(huán)的喹唑啉類化合物，采用室內生長速率法對它們的抑菌活性進行測試，結果表明N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲?；鵠4甲氧基苯甲醛腙對小麥赤霉菌和蘋果腐爛菌的抑制率與對照藥劑噁霉靈相當，化合物N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲酰基]2,3二氯苯甲醛腙對小麥赤霉菌的抑制率則高于噁霉靈。近年來，國內外相繼成功開發(fā)了含喹唑啉結構單元的藥物，如殺菌劑氟喹唑，高效殺螨劑喹螨醚，抗癌藥物吉非替尼等。如：殺菌劑氟喹唑(Fluquinconazole)，其作用機理是甾醇甲基化抑制劑，破壞和阻止病菌的細胞膜重要組成成分麥角醇的生物合成，導致細胞膜不能形成，使病菌死亡。其中化合物13對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、化膿性鏈球菌、鼠傷寒沙門菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黑曲霉菌、。圖I4 化合物42的合成路線Figure I4 Synthesis of pound 42 2010年Cai等[28]合成了系列末端為羥肟酸類的喹唑啉類衍生物，部分化合物具有好的抗癌活性，其中化合物43對組蛋白去乙?；?、表皮生長因子受體、 nM，明顯高于對照藥物誒諾替尼和拉帕替尼?；衔?4~66的結構Structure of pounds 64~ 66 2007年Alagarsamy等[40]以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，經甲基化，肼解，閉環(huán)等合成了系列結構新穎的喹唑啉類化合物，并對目標化合物進行了抗高血壓活性測試，生物活性測試結果表明，所有化合物均有較好降壓效果，其中化合物67降壓活性明顯高于對照藥物哌唑嗪?；衔?9和80的結構Structure of pounds 79 and 802010年Wang等[47]通過曼尼希反應合成了一系列三唑硫酮席夫堿化合物，并對目標化合物的抗菌活性進行了研究，結果表明部分目標化合物的殺菌活性好于商品化藥物烯酰嗎啉，%%。通過對肺癌、結腸癌、黑素瘤、腎癌、卵巢癌、神經癌和腫瘤7種癌細胞的抗癌活性篩選結果表明，93和94有一定的抗癌活性。化合物103和104的結構Structure of pounds 103 and1042009年馬忠華等[62]將三唑并嘧啶與三唑通過硫醚鍵進行拼接，合成了系列雙雜環(huán)類化合物，并對目標化合物的生物活性及結構進行了研究，結果表明大部分化合物對受試菌有較好的活性，在50 μg/mL的濃度下，化合物105~109對甜菜褐斑菌的抑制率均大于90%?；诖?，我們將1,2,4三唑席夫堿引入到喹唑啉環(huán)的4位，合成系列含1,2,4三唑的喹唑啉類化合物，并研究目標化合物的抗真菌活性。 Anal. calcd for C18H13N7O2S: C , H , N 。 foun