【正文】 3 and 542011年Noolvi等[34]將呋喃環(huán)引入到喹唑啉的2位，并對反應(yīng)的機(jī)理及目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明部分化合物對受試的腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制活性， uM。化合物46和47的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 46 and 472010年劉鷹翔等[31]為了尋找高效，低毒的抗白血病藥物，以白血病藥物JANEX1為先導(dǎo)物，分別以2氨基4硝基苯甲酸和2氨基5硝基苯甲酸為原料，經(jīng)Niementowski反應(yīng)，分別生成6硝基喹唑啉4酮和7硝基喹唑啉，再經(jīng)胺化，鐵粉還原及縮合等步驟，設(shè)計合成了8個未見文獻(xiàn)報道的喹唑啉類化合物，采用MTT法篩選化合物的體外抗腫瘤活性，抗腫瘤活性結(jié)果表明，化合物48~50對人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系的抑制活性高于JANEX1。圖I4 化合物42的合成路線Figure I4 Synthesis of pound 42 2010年Cai等[28]合成了系列末端為羥肟酸類的喹唑啉類衍生物，部分化合物具有好的抗癌活性，其中化合物43對組蛋白去乙酰化酶、表皮生長因子受體、 nM，明顯高于對照藥物誒諾替尼和拉帕替尼。結(jié)果表明化合物37表現(xiàn)出良好的細(xì)胞效應(yīng)，代謝穩(wěn)定性及良好的口服利用度。2004年劉剛等[21]合成了3個喹唑啉類化合物，生物活性測試結(jié)果表明，該系列化合物都表現(xiàn)出一定的生物活性，在藥劑濃度為500 mg/L 時，化合物33對孢子的抑制率可達(dá)到56. 07 %，初步的體外活性試驗表明，在20 mg/mL濃度下，化合31對前列腺癌細(xì)胞的酪氨酸磷酸化抑制活性達(dá)到100 %。而化合物21則具有很好的抗真菌活性， μg/L。其中化合物13對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、化膿性鏈球菌、鼠傷寒沙門菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黑曲霉菌、。 2009年P(guān)ande等[12]以鄰氨基苯甲酸和取代異硫氰酸苯酯為起始原料，合成了三個系列喹唑啉并三嗪及喹唑啉并三唑類化合物，并對目標(biāo)化合物的抗菌活性進(jìn)行了研究?；衔?和2的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 1 and 22004年丁明武等[9]以膦亞胺和芳基異氰酸酯為原料，經(jīng)氮雜Wittig反應(yīng)得到碳二亞胺，再與醇在醇鈉催化下合成了12個未見報道的2烷氧基喹唑啉酮衍生物。殺螨劑喹螨醚(Fenazaquin)，主要是通過觸殺作用于昆蟲細(xì)胞的線粒體和染色體組I，占據(jù)輔酶Q的結(jié)合點。如：殺菌劑氟喹唑(Fluquinconazole)，其作用機(jī)理是甾醇甲基化抑制劑，破壞和阻止病菌的細(xì)胞膜重要組成成分麥角醇的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜不能形成，使病菌死亡。這為進(jìn)一步的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和新藥創(chuàng)制奠定了一定的基礎(chǔ)。聯(lián)雜環(huán)化合物的合成及生物活性研究已成為當(dāng)前綠色農(nóng)藥的一個重要發(fā)展方向。上市的硫醚了化合物有硫醚沙星和嘧草硫醚等。近年來，國內(nèi)外相繼成功開發(fā)了含喹唑啉結(jié)構(gòu)單元的藥物，如殺菌劑氟喹唑，高效殺螨劑喹螨醚，抗癌藥物吉非替尼等。 含1,2,4三唑硫醚單元的喹唑啉類衍生物 的合成及抗真菌活性研究畢業(yè)設(shè)計目錄摘要 IABSTRACT II縮略詞列表 III前言 1第一章 文獻(xiàn)綜述 2 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 2 具有殺菌活性的喹唑啉衍生物 2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物 7 1,2,4三唑衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 15 具有抗菌活性的1,2,4三唑類化合物 16 具有其他生物活性的1,2,4三唑類化合物 20 硫醚類衍生物的合成和生物活性研究進(jìn)展 23 具有抗菌活性的硫醚類化合物 23 具有其他生物活性的硫醚類化合物 25 含席夫堿類化合物的合成和生物活性研究進(jìn)展 26 具有抗菌活性的席夫堿類化合物 26 具有其他生物活性的席夫堿類化合物 26第二章 含1,2,4三唑席夫堿的新型喹唑啉類化合物的合成及其抗真菌活性的研究 28 設(shè)計思想 28 目標(biāo)化合物Aa~An的合成路線 28 儀器和試劑 28 中間體的合成 29 喹唑啉4酮(A1)的合成 29 4氯喹唑啉(A2)的合成 29 1,3二氨基硫脲(A3)的合成 29 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮(A4)的合成 29 1,2,4三唑希夫堿(A5)的合成 29 目標(biāo)化合物4(3甲基4氨基席夫堿1,2,4三唑5硫醚基)喹唑啉(Aa~An)的合成 29 目標(biāo)化合物的圖譜解析 32 目標(biāo)化合物的抗菌活性測試 32 抗菌活性測試方法 32 抗菌活性測試結(jié)果 32第三章 含1,2,4三唑硫醚的新型喹唑啉酮類化合物的合成及其抗真菌活性研究 34 設(shè)計思想 34 目標(biāo)化合物Ba~Bj的合成路線 34 儀器和試劑 34 中間體的合成 34 2甲基4H苯并[d][1,3]噁嗪4酮(B1)的合成 34 2甲基3(3甲基1,2,4三唑)喹唑啉4酮(B2)的合成 34 目標(biāo)化合物2甲基3{3甲基[5(取代苯基)巰亞甲基]1,2,4三唑}喹唑啉4酮Ba~Bj的合成(以Ba為例) 35 目標(biāo)化合物的圖譜解析 37 37 抗菌活性測試方法 37 抗菌活性測試結(jié)果 37第四章 結(jié)論 38 結(jié)果 38 創(chuàng)新點 38 不足之處 38參考文獻(xiàn) 39致謝 46附錄 47附表 48附圖 49論文原創(chuàng)性聲明及使用授權(quán)的聲明 55.縮略詞列表英文縮寫英文名稱中文名稱13C NMR13C Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振碳譜1H NMR1H Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振氫譜MSMass Spectrometry質(zhì)譜IRInfrared Spectrum紅外光譜TLCThin layer Chromatography薄層層析THFTetrahydrofuran四氫呋喃TMSTetramethylsilane四甲基硅烷DMFN, NdimethylformamideN, N二甲基甲酰胺DMSODimethyl Sulfoxide二甲亞砜G. zeaeGibberella zeae小麥赤霉菌F. oxysporiumFusarium oxysporium辣椒枯萎菌P. infestansPhytophthora infestans馬鈴薯晚疫菌P. sasakiiPellicularia sasakii水稻紋枯菌C. manshuricaCytospora mandshurica蘋果腐爛菌R. solaniRhizoctonia solani半夏立枯菌IC5050% Inhibiting Concentration50%抑制濃度LC5050% Lethal Concentration致死中濃度MICMinimum Inhibitory Concentration最小抑菌濃度CMVCucumber Mosaic Virus黃瓜花葉病毒TMVTobacco Mosaic Virus煙草花葉病毒MTTMicroculture Tetrazolium噻唑蘭比色法EGFREpidermal Growth Factor Receptor表皮生長因子受體56前言雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，與生物學(xué)有關(guān)的重要化合物多數(shù)為雜環(huán)化合物，例如核酸、某些維生素、抗生素、激素、色素和生物堿等。目前該類化合物的新藥創(chuàng)制已經(jīng)成為藥物領(lǐng)域的研究熱點之一。對于席夫堿類化合物，席夫堿基團(tuán)通過碳氮雙鍵(C=N)上的氮原子作為給體與金屬配位。本課題組以鄰氨基苯甲酸為原料合成了系列含吡唑環(huán)的喹唑啉類化合物，采用室內(nèi)生長速率法對它們的抑菌活性進(jìn)行測試，結(jié)果表明N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲酰基]4甲氧基苯甲醛腙對小麥赤霉菌和蘋果腐爛菌的抑制率與對照藥劑噁霉靈相當(dāng)，化合物N[3(4喹唑啉基)氨基1H吡唑4甲?；鵠2,3二氯苯甲醛腙對小麥赤霉菌的抑制率則高于噁霉靈。第一章 文獻(xiàn)綜述近年來，喹唑啉、1,2,4三唑、硫醚和席夫堿類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域不斷受到研究者的重視，它們的合成方法及生物活性研究不斷報道出來，得到國內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。對由白粉病菌、鏈核盤菌、尾孢霉菌等真菌引起的病害均有良好的防治效果。對柑橘樹，蘋果樹紅蜘蛛有較好的防治效果，持續(xù)期長，對天敵安全。生物活性測試結(jié)果表明，在50 mg/L濃度下，部分化合物有一定的抑菌活性，%?？咕钚詼y試結(jié)果表明部分化合物具有很好的抑制活性，其中化合物7和8對大腸桿菌、濃綠桿菌、肺炎念球菌及枯草芽孢桿菌的MIC值分別為：、 μg/L，其抗菌活性優(yōu)于對照藥物環(huán)丙沙星?；衔?0~13的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 10~132010年Rohini等[15]以鄰氨基苯乙酮及苯腙為原料合成了關(guān)鍵中間體2(2氨基苯基)吲哚，再與醛反應(yīng)生成系列席夫堿化合物，最后經(jīng)高錳酸鉀氧化得到系列結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉并雜環(huán)類化合物并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗菌活性研究，其中化合物14~17對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、化膿性連球菌的MIC值為520 μg/L，優(yōu)于對照藥物氨芐西林和酮康唑。 化合物20和21的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 20 and 212010年P(guān)atel等[18]以取代鄰氨基苯甲酸及酰氯為原料合成關(guān)鍵中間體苯并噁嗪酮(1)，以對氨基苯甲酸及取代苯甲酰腙為原料合成關(guān)鍵中間體3(4氨基苯基)5取代苯基噁二唑(2)，最后將噁二唑與取代苯并噁嗪酮進(jìn)行拼接，合成了含噁二唑單元的新型喹唑啉酮類化合物，抗菌活性表明，化合物22~27的抗細(xì)菌活性與對照藥物氨芐西林相當(dāng)，化合物27對白色念珠菌的抑制活性顯著高于對照藥物灰黃霉。 化合物30~33的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 30~332005年Ballard等[22]在喹唑啉的4位和5位進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉類化合物，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性研究，結(jié)果表明大部分化合物對表皮生長因子受體erbB2具有較好的選擇性， μM。2009年Cha等[25]以吉非替尼等EGFR抑制劑為先導(dǎo)化合物，對喹唑啉的6及7位進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了系列酪氨酸激酶抑制劑，其中化合物38和39對表皮生長因子受體Her1及Her2的IC50值分別為142和18 nM，優(yōu)于對照藥物拉帕替尼和埃羅替尼。圖I5 化合物43的合成路線Figure I5 Synthesis of pound 43 2010年Wu等[29]以吉非替尼為模板，對喹唑啉的6位和7位進(jìn)行了修飾，合成了兩個系列的喹唑啉類化合物，抗癌活性測試表明大部分化合物對癌細(xì)胞生長具有較好的抑制活性，可促使體外細(xì)胞凋亡和抑制體內(nèi)癌細(xì)胞的形成。 化合物JANEX48~50的結(jié)構(gòu)Structure of pounds JANEX48~ 50 2011年Marvania等[32]合成了系列喹唑啉類化合物并對其抗癌活性進(jìn)行了研究，抗腫瘤活性測試結(jié)果表明部分化合物具有很好的生物活性，其中化合物51和52對乳腺癌和前列腺癌的抑制率為5475%，且毒副作用較小(體重改變57%)。化合物55的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 55 2011年He等[35]合成了系列含?；螂宓泥蜻惢衔?6及57，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗癌活性及構(gòu)效關(guān)系研究，生物活性測試結(jié)果表明，大部分化合物都具有較好的抗癌活性，其IC50值小于10 uM，優(yōu)于對照藥物5氟尿嘧啶。2008年高興文等[38]以鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)醋酐?；]環(huán)得2甲基苯并噁嗪4酮，水合肼回流合成2甲基3氨基4(3H)喹唑啉酮，在無水乙醇中與芳醛反應(yīng)得4(3H)喹唑啉酮類席夫堿。2009年Madapa等[41]合成了系列喹唑啉的脲類化合物，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗痢疾活性研究，結(jié)果表明， μg/mL， ng/mL，與對照藥物氯喹活性相當(dāng)。抗病毒藥物三唑核苷(Tribavirin)，是通過抑制肌苷酸5磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而抑制病毒的RNA和DNA合成，對DNA病毒和RNA病毒均有抑制復(fù)制作用，用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、單純皰疹、帶狀皰疹、病毒性眼角膜炎、皰疹性口腔炎、小兒腺病毒肺炎。初步生物活性測試結(jié)果表明，部分化合物對某些菌種有很好的抑制效果，其中72對所受試菌馬鈴薯干腐病、番茄早疫病、煙草赤星病、小麥赤霉病及西瓜枯萎病的EC50值均遠(yuǎn)小于1 mg/L，低于對照藥劑三唑酮。圖I8 化合物76的合成路線Figure I8 Synthesis of pound 762009年Isloor等[46]在前期的研究工作上，將三唑和吡唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼接，合成了系列新型的三唑硫酮席夫堿類化合物，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗菌活性研究，結(jié)果表明大部分化合物具有較好的抗菌活性?；衔?1和82的結(jié)構(gòu)Structures of pounds 81 and 822010年P(guān)armar等[48]以苯甲酰氯為起始原料合成了兩個系列的含三唑的酰胺類化合物，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗菌活性測試，結(jié)果表明系列A中部分化合物表現(xiàn)出較好的抗菌活性，其中化合物83對大腸桿