【正文】 56前言雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，與生物學(xué)有關(guān)的重要化合物多數(shù)為雜環(huán)化合物，例如核酸、某些維生素、抗生素、激素、色素和生物堿等。上市的硫醚了化合物有硫醚沙星和嘧草硫醚等。這為進(jìn)一步的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和新藥創(chuàng)制奠定了一定的基礎(chǔ)。殺螨劑喹螨醚(Fenazaquin)，主要是通過觸殺作用于昆蟲細(xì)胞的線粒體和染色體組I，占據(jù)輔酶Q的結(jié)合點(diǎn)。 2009年P(guān)ande等[12]以鄰氨基苯甲酸和取代異硫氰酸苯酯為起始原料，合成了三個(gè)系列喹唑啉并三嗪及喹唑啉并三唑類化合物，并對目標(biāo)化合物的抗菌活性進(jìn)行了研究。而化合物21則具有很好的抗真菌活性， μg/L。結(jié)果表明化合物37表現(xiàn)出良好的細(xì)胞效應(yīng)，代謝穩(wěn)定性及良好的口服利用度?；衔?6和47的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 46 and 472010年劉鷹翔等[31]為了尋找高效，低毒的抗白血病藥物，以白血病藥物JANEX1為先導(dǎo)物，分別以2氨基4硝基苯甲酸和2氨基5硝基苯甲酸為原料，經(jīng)Niementowski反應(yīng)，分別生成6硝基喹唑啉4酮和7硝基喹唑啉，再經(jīng)胺化，鐵粉還原及縮合等步驟，設(shè)計(jì)合成了8個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的喹唑啉類化合物，采用MTT法篩選化合物的體外抗腫瘤活性，抗腫瘤活性結(jié)果表明，化合物48~50對人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系的抑制活性高于JANEX1。 化合物58~61的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 58~612010年Kumar等[37]合成了一列喹唑啉酮類化合物，并對其進(jìn)行了抗病毒活性研究，抗病毒活性測試結(jié)果表明所有目標(biāo)化合物均有一定的抗病毒活性，其中化合物62對副流感病毒呼腸孤病毒辛德畢斯病毒、柯薩奇病毒B、 μg/mL。三唑醇對銹病、白粉病和黑穗病有特效，對玉米、高粱等黑穗病、玉米圓斑病具有較好的防治效果。生物活性測試結(jié)果表明，大部分化合物對藤黃微球菌、蠟狀芽孢桿菌、普通變形桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、光滑念珠菌均具有一定的抑制活性。圖I10 化合物85的合成路線Figure I10 Synthesis of pound 852011年Shi等[50]以3羥基苯酚或3,5二羥基苯酚為起始原料合成了兩個(gè)系列的香豆素衍生物，最后再與三唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼接，合成了含有單個(gè)三唑和雙三唑的香豆素衍生物。用Xray單晶衍射證實(shí)了分子中兩個(gè)環(huán)外雙鍵N＝C和C＝C均為E式構(gòu)型，初步生物活性測試結(jié)果表明，%，與對照藥物寧南霉素相當(dāng)。采用黃瓜子葉生長法，在藥劑濃度為10mg/L下，大部分化合物97的促進(jìn)率優(yōu)于照藥劑三唑酮。研究發(fā)現(xiàn)加入相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB后，反應(yīng)收率較未加入明顯提高?；衔?11~113的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 111~1132011年Verhaeghe等[65]用取代苯硫酚與4氯喹唑啉進(jìn)行反應(yīng)，合成了系列喹唑啉硫醚類化合物，并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗痢疾活性研究及構(gòu)效分析， μM，與對照藥物氯喹及多西環(huán)素的活性相當(dāng)。其中化合物121和122的促進(jìn)率分別為220和280。 中間體的合成 喹唑啉4酮(A1)的合成 在100 g( mol)鄰氨基苯甲酸及36 g( mol)甲酰胺，加熱至132 ℃，反應(yīng)4 h后加入適量水，冷卻至60 ℃左右，再加入適量水，攪拌30 min，冷卻至室溫，抽濾，大量水洗得到白色固體， g，%，中間體A1的合成參照文獻(xiàn)[61]，. 218~220 ℃(文獻(xiàn)值：215~216 ℃)。Aa: 淡黃色晶體, %. . 231～233 ℃。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 6H), (d, J＝ Hz, 2H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 Anal. calcd for C21H20N6O3S: C , H , N 。 IR (KBr) ν: 3065, 1602, 1317, 761 cm－1。 found C , H , N .Ai: 淡黃色晶體, %. . 172～174 ℃。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (d, J＝, 2H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 Anal. calcd for C18H13N7O2S: C , H , N 。在ESIMS中，Aa～An均有較強(qiáng)的準(zhǔn)分子離子峰([M+H]+)出現(xiàn)，表明了該系列化合物的結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定。所以我們將1,2,4三唑硫醚與喹唑啉酮進(jìn)行拼接，合成系列含1,2,4三唑硫醚的喹唑啉類化合物，并研究目標(biāo)化合物的抗真菌活性。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), ~ (m, 3H), (d, J＝ Hz, 2H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 Anal. calcd for C19H16N6O3S: C , H , N 。 IR (KBr) ν: 1718, 1608 cm1。 found C , H , N .Bf: 黃色晶體，%. . 113~115 ℃。 MS (ESI) m/z: ([M+H]+)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 Anal. calcd for C20H19N5O2S: C , H , N ?？咕钚詼y試結(jié)果表明，A系列中的部分化合物具有較好的抗菌活性，B系列有一定的抗菌活性。 Mishra A. K. Synthesis and biological properties of 4(3H)quinazolone derivatives [J]. Eur. J. Org. Chem., 2007, 42(9): 12341238.[2] Kidwai, M.。 Aleisa, A. M.。 AlOmar, M. A.。 Singh, V. K.。表III1 目標(biāo)化合物Ba～Bj在50 μg/mL濃度下的抑菌活性(抑制率%)Table III1 Fungicidal activities of Ba~Bj (inhibition rate/%, 50 μg/mL)pdG. zeaeF. oxysporumP. infestansP. sasakiiC. mandshurica R. solaniBa402727251726Bb18613171417Bc241218221619Bd271512172528Be21111435920Bf281022342429Bg262023262528Bh23713341119Bi12112618923Bj261914181734carbendazim100100100100100100 從表1可知，在50 μg/mL濃度下，部分化合物對受試菌種表現(xiàn)出一定的殺菌活性，如化合物Ba對小麥赤霉菌的抑制率為40%，化合物Be，Bf和Bh對水稻紋枯菌的抑制率分別為35%, 34%和34%，化合物Bj對半夏立枯菌的抑制率為34%。 found C , H , N .Bj: 白色晶體，%. . 127~129 ℃。 IR (KBr) ν: 1712, 1622 cm1。 Anal. calcd for C19H16FN5OS: C , H , N 。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (t, J＝ Hz, 3H), (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (q, J＝ Hz, 2H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H)。 MS (EI) m/z: 381 (M+)。 found C , H , N .Bb: 白色晶體，%. . 215~217 ℃。 1H NMR (DMSOd6, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H)。表II1 目標(biāo)化合物Aa~An在50 μg/mL濃度下的抑菌活性(抑制率%)Table II1 Fungicidal activities of Aa~An (inhibition rate/%, 50 μg/mL)pdG. zeaeF. oxysporumP. infestansP. sasakiiC. mandshurica R. solaniAa26713221113Ab302635173124Ac202024172314Ad28171010518Ae221519141918Af282524212421Ag507158257226Ah17181871319Ai271618331627Aj313656256827Ak221823292129Al366357165828Am201819101317An584153504958Carbendazim100100100100100100從表1可知，部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出一定的抑菌活性。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 found C , H , N .Am: 白色固體, %. . 178～181 ℃。 IR (KBr) ν: 3000, 1616, 1323, 767, 660 cm－1。 Anal. calcd for C18H13FN6S: C , H , N 。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: (s, 3H), (s, 3H), (d, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (t, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (d, J＝ Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H)。 ESIMS m/z: ([M+H]+)。 found C , H , N .Ae: 白色固體, %. . 198～200 ℃。 IR (KBr) ν: 3026, 1591, 1317, 750 cm－1。 Anal. calcd for C18H13N7O2S: C , H , N 。 3甲基4氨基1,2,4三唑硫酮(A4)的合成 在100 g雙氨基硫脲及30 mL冰乙酸，加熱至回流，TLC跟蹤原料轉(zhuǎn)化完畢，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，抽濾，水洗， g，中間體A4參照文獻(xiàn)[44]%， ~210 ℃(文獻(xiàn)值: 207~209 ℃)?；诖?，我們將1,2,4三唑席夫堿引入到喹唑啉環(huán)的4位，合成系列含1,2,4三唑的喹唑啉類化合物，并研究目標(biāo)化合物的抗真菌活性。同時(shí)，部分化合物對油菜莖的生長具有更好的促進(jìn)效果，在100106 g/L的濃度下，化合物117和118對油菜莖的抑制活性分別為43%和38%?；衔?03和104的結(jié)構(gòu)Structure of pounds 103 and1042009年馬忠華等[62]將三唑并嘧啶與三唑通過硫醚鍵進(jìn)行拼接，合成了系列雙雜環(huán)類化合物，并對目標(biāo)化合物的生物活性及結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明大部分化合物對受試菌有較好的活性，在50 μg/mL的濃度下，化合物105~109對甜菜褐斑菌的抑制率均大于90%?？拱┗钚詼y試結(jié)果表明，當(dāng)三唑環(huán)上的5位取代基為環(huán)戊烷、吡咯、噻吩、呋喃時(shí)，目標(biāo)化合物具有很好的抗肺癌活性。通過對肺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、腎癌、卵巢癌、神經(jīng)癌和腫瘤7種癌細(xì)胞的抗癌活性篩選結(jié)果表明，93和94有一定的抗癌活性。 2012年陸文婷等[51]以自制的5烷基4氨基1,2,4三唑3硫酮與對甲氧基苯乙酮和取代芳醛為原料，反應(yīng)合成了1,2,4三唑硫酮席夫