新藥質(zhì)量研究的基本要求與注意事項(xiàng)(編輯修改稿)
2025-07-08 12:57 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ＊。 分離度驗(yàn)證：用粗品、中間體和降解物。破壞性因素 （光、熱、酸、堿、氧化）要全面， 強(qiáng)度要適度 。 峰純度考察：采用二極管陣列檢測器，驗(yàn)證分離是否 充分。 相應(yīng)因子：必要時采用加校正因子的主成分自身對照 法定量 檢測波長 有關(guān)物質(zhì)與主要成分結(jié)構(gòu)不同，紫外最大吸收波長和吸收強(qiáng)度不一定相同。 直接采用主成分的最大吸收波長作為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長不妥。 應(yīng)對雜質(zhì)的紫外吸收情況和響應(yīng)因子進(jìn)行考察測定，根據(jù)測定結(jié)果確定檢測波長和定量方法。 必要時對短波長檢測結(jié)果與主成分最大吸收波長處檢測結(jié)果進(jìn)行比較，確證結(jié)果的可靠性。 全面控制有關(guān)物質(zhì)含量 考察結(jié)果盡可能詳盡：雜質(zhì)峰個數(shù)、相對保留時間、含量等，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后的變化情況。 制劑輔料峰的扣除方法應(yīng)明確，且可行。 明確根據(jù)實(shí)際考察結(jié)果，合理制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 方法合理：雜質(zhì)對照品法、主成分自身對照法（加或 不加校正因子） 雜質(zhì)總量限度要合理、可行。 對重復(fù)出現(xiàn)的單一雜質(zhì)盡量明確歸屬，合理設(shè)定限度。 手性雜質(zhì)質(zhì)控原則 研究方法：單用比旋度控制光學(xué)純度是不夠的，應(yīng)采 用手性色譜法或手性衍生物進(jìn)行嚴(yán)格的考察。 穩(wěn)定性：要檢測手性雜質(zhì)，考察有無外消旋化發(fā)生。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)設(shè)立合理的比旋度限度。原則如下： 含量測定方法無立體專署性時需設(shè)專屬性的手性 雜質(zhì)檢查； 制劑及貯存過程中有外消旋化的需設(shè)對映體檢查； 有外消旋體或?qū)τ丑w上市的需設(shè)立體專署性鑒別。 二、溶出度、釋放度 基本概念 溶出度或釋放度是指藥物在規(guī)定的條件下從一定的溶劑中溶出或釋放的速度和程度，是口服固體制劑質(zhì)量研究與控制的一項(xiàng)重要指標(biāo)。我國新藥研究指導(dǎo)原則要求 ① 水中難溶性藥物制成的口服固體制劑、 ② 因制劑處方與工藝造成臨床療效不穩(wěn)的藥物、 ③ 治療量和中毒劑量相接近的品種應(yīng)進(jìn)行溶出度的檢測和控制；腸溶制劑和緩控釋制劑則應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。 藥物在體內(nèi)的基本情況 半量食物通過胃需 20～ 60分鐘； 口服固體制劑在胃中停留時間受多種因素的影響，一般視為約 2小時。 在小腸滯留時間為 ~。 消化道不同部位 pH范圍不同。 緩控釋制劑、定位釋放的制劑釋放度試驗(yàn)須充分考慮體內(nèi)外相關(guān)性，合理設(shè)定試驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn)。 溶出度試驗(yàn)基本原則 方法 一法：轉(zhuǎn)籃法， 900～ 1000ml溶劑， 100 rpm 二法：漿法， 900～ 1000ml溶劑， 50 rpm 三法：小杯法， 100～ 250ml溶劑， 25～ 100rpm 溶劑 首選水、 、緩沖液（ pH3~8)， 必要時可加入適量有機(jī)溶劑（醇）或表面活性劑 溶出度試驗(yàn)基本原則 檢測 ： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 取樣： 常釋制劑 30～ 45分鐘單點(diǎn)取樣檢測 腸溶制劑：兩點(diǎn)取樣，酸中 2小時后改用緩沖液 緩控釋制劑釋放度檢查一般不少于三點(diǎn)： 第一點(diǎn)釋藥約 30％，控制藥物有無突釋； 第二點(diǎn)釋藥約 50％，體現(xiàn)制劑的釋藥特性； 第三點(diǎn)釋藥 80％以上，控制藥物釋放完全。 溶出度與崩解時限 ICH： 原料藥在 ~（劑量所需溶劑量小于 250ml)，其快速溶出的制劑（在 ,15分鐘內(nèi)溶出大于 80％）一般作崩解時限檢查即可。 根據(jù)體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)建立標(biāo)準(zhǔn)；溶出或釋放度限度一般為 X 177。 10％，除非生物等效性支持更寬的范圍。 溶出度研究注意事項(xiàng) 合理選擇方法、設(shè)定條件 注意方法的靈敏度問題 樣品溶出行為要全面考察 釋藥行為要科學(xué)合理 合理選擇方法、設(shè)定條件 不漂浮的制劑一般采用漿法；膠囊劑多用籃法，如用漿法需防止其漂浮。操作中注意取樣點(diǎn)正確，以保證數(shù)據(jù)可靠。 溶劑用量不宜過少，一、二法溶劑量不宜少于 500ml ，小規(guī)格制劑為滿足檢測靈敏度要求可采用小杯法。 溶劑的選擇原則如前所述，在可能的條件下應(yīng)兼顧經(jīng)濟(jì)、環(huán)保因素。加入表面活性劑或有機(jī)溶劑濃度不可過高，應(yīng)經(jīng)試驗(yàn)篩選并盡量采用較低的濃度。 轉(zhuǎn)速應(yīng)經(jīng)篩選確定，不宜過快。 條件設(shè)定中注意靈敏度問題 試驗(yàn)條件不宜過強(qiáng)，應(yīng)能檢出不同制劑實(shí)際存在的溶出或釋放度的差異。如 HPLC流動相的選擇應(yīng)能將不同組分分離開一樣。 樣品考察要全面 與國內(nèi)外上市藥品的溶出曲線進(jìn)行對比考察中應(yīng)注意：某一種溶劑中溶出曲線相似并不等于兩制劑溶出行為完全一致。應(yīng)進(jìn)行全面的對比考察，提供溶劑－時間－溶出量三維溶出曲線圖，全面確證試制品與上市藥品釋藥行為一致，以保證生物等效。 樣品對比考察要全面 例 1：葡萄糖酸奎尼丁緩釋片 原開發(fā)廠的產(chǎn)品 BE與仿制廠產(chǎn)品 BO 在－ 磷酸鹽緩沖液中溶出相似，但卻生物不等效（ BE大于 90％， BO僅 41％）。后來的研究考察證明兩制劑在不同溶劑中溶出曲線不完全相同，在 中溶出明顯不同。 Berlex`s Quinaglute Duratabs溶出曲線 Bolar`s 控釋片溶出曲線 例 茶堿控釋片 Searle公司與 Key公司的茶堿控釋片臨床應(yīng)用反映不同，溶出度確有差異：前者受溶劑 pH的影響不大，而后者在 pH6以上溶出明顯加
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