新藥質量研究的基本要求與注意事項(編輯修改稿)
2025-07-08 12:57 本頁面
【文章內容簡介】 ＊。 分離度驗證：用粗品、中間體和降解物。破壞性因素 （光、熱、酸、堿、氧化）要全面， 強度要適度 。 峰純度考察：采用二極管陣列檢測器，驗證分離是否 充分。 相應因子：必要時采用加校正因子的主成分自身對照 法定量 檢測波長 有關物質與主要成分結構不同，紫外最大吸收波長和吸收強度不一定相同。 直接采用主成分的最大吸收波長作為有關物質的檢測波長不妥。 應對雜質的紫外吸收情況和響應因子進行考察測定，根據測定結果確定檢測波長和定量方法。 必要時對短波長檢測結果與主成分最大吸收波長處檢測結果進行比較，確證結果的可靠性。 全面控制有關物質含量 考察結果盡可能詳盡：雜質峰個數、相對保留時間、含量等，穩(wěn)定性實驗前后的變化情況。 制劑輔料峰的扣除方法應明確，且可行。 明確根據實際考察結果，合理制定質量標準： 方法合理：雜質對照品法、主成分自身對照法（加或 不加校正因子） 雜質總量限度要合理、可行。 對重復出現的單一雜質盡量明確歸屬，合理設定限度。 手性雜質質控原則 研究方法：單用比旋度控制光學純度是不夠的，應采 用手性色譜法或手性衍生物進行嚴格的考察。 穩(wěn)定性：要檢測手性雜質，考察有無外消旋化發(fā)生。 質量標準：應設立合理的比旋度限度。原則如下： 含量測定方法無立體專署性時需設專屬性的手性 雜質檢查； 制劑及貯存過程中有外消旋化的需設對映體檢查； 有外消旋體或對映體上市的需設立體專署性鑒別。 二、溶出度、釋放度 基本概念 溶出度或釋放度是指藥物在規(guī)定的條件下從一定的溶劑中溶出或釋放的速度和程度，是口服固體制劑質量研究與控制的一項重要指標。我國新藥研究指導原則要求 ① 水中難溶性藥物制成的口服固體制劑、 ② 因制劑處方與工藝造成臨床療效不穩(wěn)的藥物、 ③ 治療量和中毒劑量相接近的品種應進行溶出度的檢測和控制；腸溶制劑和緩控釋制劑則應進行釋放度檢查。 藥物在體內的基本情況 半量食物通過胃需 20～ 60分鐘； 口服固體制劑在胃中停留時間受多種因素的影響，一般視為約 2小時。 在小腸滯留時間為 ~。 消化道不同部位 pH范圍不同。 緩控釋制劑、定位釋放的制劑釋放度試驗須充分考慮體內外相關性，合理設定試驗方法和標準。 溶出度試驗基本原則 方法 一法：轉籃法， 900～ 1000ml溶劑， 100 rpm 二法：漿法， 900～ 1000ml溶劑， 50 rpm 三法：小杯法， 100～ 250ml溶劑， 25～ 100rpm 溶劑 首選水、 、緩沖液（ pH3~8)， 必要時可加入適量有機溶劑（醇）或表面活性劑 溶出度試驗基本原則 檢測 ： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 取樣： 常釋制劑 30～ 45分鐘單點取樣檢測 腸溶制劑：兩點取樣，酸中 2小時后改用緩沖液 緩控釋制劑釋放度檢查一般不少于三點： 第一點釋藥約 30％，控制藥物有無突釋； 第二點釋藥約 50％，體現制劑的釋藥特性； 第三點釋藥 80％以上，控制藥物釋放完全。 溶出度與崩解時限 ICH： 原料藥在 ~（劑量所需溶劑量小于 250ml)，其快速溶出的制劑（在 ,15分鐘內溶出大于 80％）一般作崩解時限檢查即可。 根據體內外相關性試驗建立標準；溶出或釋放度限度一般為 X 177。 10％，除非生物等效性支持更寬的范圍。 溶出度研究注意事項 合理選擇方法、設定條件 注意方法的靈敏度問題 樣品溶出行為要全面考察 釋藥行為要科學合理 合理選擇方法、設定條件 不漂浮的制劑一般采用漿法；膠囊劑多用籃法，如用漿法需防止其漂浮。操作中注意取樣點正確，以保證數據可靠。 溶劑用量不宜過少，一、二法溶劑量不宜少于 500ml ，小規(guī)格制劑為滿足檢測靈敏度要求可采用小杯法。 溶劑的選擇原則如前所述，在可能的條件下應兼顧經濟、環(huán)保因素。加入表面活性劑或有機溶劑濃度不可過高，應經試驗篩選并盡量采用較低的濃度。 轉速應經篩選確定，不宜過快。 條件設定中注意靈敏度問題 試驗條件不宜過強，應能檢出不同制劑實際存在的溶出或釋放度的差異。如 HPLC流動相的選擇應能將不同組分分離開一樣。 樣品考察要全面 與國內外上市藥品的溶出曲線進行對比考察中應注意：某一種溶劑中溶出曲線相似并不等于兩制劑溶出行為完全一致。應進行全面的對比考察，提供溶劑－時間－溶出量三維溶出曲線圖，全面確證試制品與上市藥品釋藥行為一致，以保證生物等效。 樣品對比考察要全面 例 1：葡萄糖酸奎尼丁緩釋片 原開發(fā)廠的產品 BE與仿制廠產品 BO 在－ 磷酸鹽緩沖液中溶出相似，但卻生物不等效（ BE大于 90％， BO僅 41％）。后來的研究考察證明兩制劑在不同溶劑中溶出曲線不完全相同，在 中溶出明顯不同。 Berlex`s Quinaglute Duratabs溶出曲線 Bolar`s 控釋片溶出曲線 例 茶堿控釋片 Searle公司與 Key公司的茶堿控釋片臨床應用反映不同，溶出度確有差異：前者受溶劑 pH的影響不大，而后者在 pH6以上溶出明顯加
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