【文章內(nèi)容簡介】 的連續(xù)式流程和滲析半連續(xù)組合工藝。此外，東北制藥還配備有自動化程度較高的生產(chǎn)裝備，其生產(chǎn)連續(xù)性好，高效節(jié)能，總體形成了較為先進的技術(shù)新格局。經(jīng)專家鑒定：東北制藥的萬噸維生素 C 新工藝和工業(yè)化技術(shù)水平在發(fā)酵法生產(chǎn)維生素 C 領(lǐng) 域處于國際先進水平，該工藝使維生素 C 總收率提高了近 25%、制造成本降低了 67%，實現(xiàn)了維生素 C 生產(chǎn)的規(guī)模生產(chǎn)效益。 截至目前，東北制藥先后有大批科研成果多次榮獲國家發(fā)明獎、國家科技進步獎，其主導(dǎo)產(chǎn)品 —— 磷霉素鈉先后獲得國家科技成果獎、遼寧省科技進步獎；其研制的國家一類新藥“整腸生”是國際首創(chuàng)的活菌制劑，先后榮獲國家發(fā)明獎、全軍科技進步一等獎、遼寧省名牌產(chǎn)品等 27 項大獎。 二、 聽 工作人員 給我們講解東藥 VC 的生產(chǎn)流程 ： 生產(chǎn)維生素 C 的 生產(chǎn)方法 有萊氏法、兩 步 發(fā)酵法、新兩 步 發(fā)酵法等。該公司員工主要給我講解的是 VC 生物發(fā)酵法，即兩 步 發(fā)酵 法 。 1. 萊氏法 是維生素 C 生產(chǎn)的經(jīng)典方法，是由 Reichstein 和 Grussner 研究開發(fā)的。 系以葡萄糖作為起始原料，經(jīng)催化加氫制成 D山梨醇，再經(jīng)醋桿菌深層發(fā)酵氧化制得收率很高的 L山梨糖， L 一山梨糖經(jīng)丙酮和硫酸處理（生產(chǎn)上俗稱丙酸化）生成雙丙酮 L山梨糖（簡稱雙酮糖），再用苯或甲苯提取，提取液經(jīng)水法除去單酮山梨糖后蒸去溶劑而后分離出來，用高錳酸鈉氧化、水解、酯化、轉(zhuǎn)化、中和便得 VC。 此方法的生產(chǎn)流程可簡單寫為： D葡萄糖 ? ?? H2 D山梨醇 ? ?? O2 L 18 山梨糖 ??? ?? 硫酸、丙酮 雙丙酮 L山梨 糖 ??????? ?? 4K M n O2ON a O H][ 、氧化 雙丙酮 L古龍酸糖 ??? ?? HC l][酸化 2酮 L古龍酸 ?? ?? ][轉(zhuǎn)化 維生素 C 此方法的 注意事項及三廢處理 1) 車間進行還原反應(yīng)時氫氣自制，故配有氫氣柜。應(yīng)杜絕火源，以免氫氣發(fā)生爆炸 2) 廢鎳催化劑可壓制成塊，冶煉回收 3) 再生廢液中的鎳經(jīng)沉淀后可回收 4) 廢酸、廢堿經(jīng)中和后放入 下水道 2. 兩步發(fā)酵法 兩步發(fā)酵法 為東北制藥廠 VC 總公司生產(chǎn) VC 的方法，其 可以系統(tǒng)的分為：發(fā)酵、提取、轉(zhuǎn)化、精制四個步驟。 ⑴ 發(fā)酵 ① . 第一步發(fā)酵 黑醋酸菌（ Acetobacter suboxydans）經(jīng)種子擴大培養(yǎng)，接入發(fā)酵罐，種子和發(fā)酵培養(yǎng)基主要包括山梨醇、玉米漿、酵母膏、碳酸鈣等成份， pH ~。醇濃度控制在 24~27%，培養(yǎng)溫度 29~30 ℃， 發(fā)酵罐容積 145 噸，料液 110 噸，發(fā)酵時間 20 個小時。 發(fā)酵結(jié)束后，發(fā)酵液經(jīng)低溫滅菌，移入第二步發(fā)酵罐作原料。D山梨醇轉(zhuǎn)化 L山梨糖 的生物轉(zhuǎn)化率達 98%以上。 ② . 第二步發(fā)酵 氧化葡萄糖酸桿菌 (Gluconobacter oxydans，小菌 )和巨大芽孢桿菌 (Bacillus megaterium，大菌 )混合培養(yǎng)。生產(chǎn)維生素 C 的發(fā)酵罐均在 100 立方米 以上，瘦長型，無機械攪拌，采用氣升式攪拌。種子和發(fā)酵培養(yǎng)基的成份類似 ,主要有 L山梨糖、玉米漿、尿素、碳酸鈣、磷酸二氫鉀等， pH 值為 。大、小菌經(jīng)二級種子擴大培養(yǎng)，接入含有第一步發(fā)酵液的發(fā)酵罐中， 29~30 ℃下通入大量無菌空氣攪拌， 發(fā)酵罐容積 325 噸，料液 260 噸， 發(fā)酵時間 50 個小 時。 ， L山梨糖生成 2酮基 L古龍酸的轉(zhuǎn)化率可達 70~85%。 19 此步驟的生產(chǎn)流程可簡單寫為： D 葡萄糖 ? ?? H2 D 山梨醇???? ?? 黑醋桿菌發(fā)酵 L山梨糖 ??? ?? 大菌、小菌 2酮 L古龍酸鈉 ⑵ 提取 （ 2酮基 L古龍酸的分離提純 ） 經(jīng)二步發(fā)酵法兩次發(fā)酵以后，發(fā)酵液中僅含 8%左右的 2酮基 L古龍酸，且殘留菌絲體、蛋白質(zhì)和懸浮的固體顆粒等雜質(zhì)，常采用加熱沉淀法、化學(xué)凝聚法、超濾法分離提純。傳統(tǒng) 工藝是加熱沉淀法，發(fā)酵液經(jīng)靜置沉降后通過 732 氫型離子交換樹脂柱，調(diào)節(jié) pH 至蛋白質(zhì)等電點，并加熱使蛋白質(zhì)凝固，然后用高速離心機分離出菌絲、蛋白和微粒，清液再次通過陽離子交換柱，酸化為 2酮基 L古龍酸的水溶液，濃縮結(jié)晶后得到 2酮基 L古龍酸。 此步驟的生產(chǎn)流程可簡單寫為：發(fā)酵液 ???? ?? 高速離心機離心 上清液?????? ?? 超濾膜過濾（除蛋白） 古 龍 酸 鈉 溶液 ??? ?? 離子交換 古龍酸溶液??? ?? 除水、濃縮 結(jié)晶罐冷卻 ??? ?? 過濾干燥 古龍酸粉末（大約 19t） ⑶ 轉(zhuǎn)化： 2酮基 L古龍酸的化學(xué)轉(zhuǎn)化 將維生素 C 前體 2酮基 L古龍酸轉(zhuǎn)化為維生素 C，常采用堿轉(zhuǎn)化法。 2酮基 L古龍酸在甲醇中用濃硫酸催化酯化 ，攪拌并加熱，使溫度為 66~68℃ ，反應(yīng)4h 左右即為酯化終點， 生成 2酮基 L古龍酸甲酯，加 NaHCO3 轉(zhuǎn)化生成維生素C 鈉鹽，經(jīng)氫型離子交換樹脂酸化得到維生素 C。粗品經(jīng)結(jié)晶精制得維生素 C 成品。 此步驟的生產(chǎn)流程可簡單寫為： 古龍酸粉 ???? ?? 甲醇、濃硫酸 古龍 酸甲酯 ?? ?? 小蘇打 VCNa （甲醇溶液） ??? ?? 結(jié)晶、冷凍 晶體 ?? ?? 過濾 VCNa溫品 ?? ?? 加水 VCNa 水溶液 ??? ?? 離子交換 VC 水溶液????????? ?? 結(jié)晶、脫水碳吸附、壓濾、濃縮、 粗 VC 20 ⑷ 精制 : 在潔凈區(qū)中 操作。 （ 1）工藝原理 ① L抗壞血酸易遭破壞 1) 溫度 2) 金屬離子 3) 空氣接觸 4) pH ② 易氧化 ③ 易分解 ④ 變質(zhì)的標志：色澤變黃 （ 2）工藝過程 ① 配料比：粗維生素 C：蒸餾水：活性炭：晶種 = 1： ： ： ② 步驟 1) 粗維生素 C 真空干燥 2) 加蒸餾水攪拌溶解 3) 加活性炭，攪拌 510min，壓濾 4) 濾液加入結(jié)晶罐，再加入 50L 左右的乙醇，攪拌 5) 降溫、加晶種，結(jié)晶 6) 將晶體離心甩濾，冰乙醇洗滌 7) 甩濾、干燥器中干燥，得精制 VC ③ 整個過程耗時 7680h ④ 總收率 %（以山梨醇計） 此步驟的生產(chǎn)流程可簡單寫為： 粗 VC ?????? ?? 加水、加活性炭、過濾 VC水溶液 ????? ?? 結(jié)晶、脫水、干燥 VC 粉末 ??? ?? 過篩、檢測 大顆粒 ?? ?? 包裝 成品 （ 3）注意事項 ① 結(jié)晶時， 結(jié)晶罐中 最高溫度不得高于 45℃，最低不得低于 4℃，不能再 21 高溫下加晶種 ； ① 回旋干燥要嚴格控制循環(huán)水溫和時間，夏天循環(huán)水溫高，可用小冷凝器降溫 ； ② 壓濾時遇停電，應(yīng)立即關(guān)空壓閥保壓 。 生產(chǎn)過程中要注意三廢的處理： ? 母液回收、濃縮、結(jié)晶甩濾，提高收率 ? 廢鹽酸回收后可再用于第一次交換 萊氏法和兩步發(fā)酵法的工藝比較 （ 1）萊氏法工藝 ?葡萄糖、 高壓催化氫化、黑醋菌氧化、丙酮保護、次氯酸鈉氧化、鹽酸轉(zhuǎn)化、維生素 C ?優(yōu)點 ? 生產(chǎn)工藝成熟、各項技術(shù)指標先進、生產(chǎn)技術(shù)水平較高、 ? 總收率達 65%、優(yōu)級品率 100% ?缺點 ? 需要丙酮保護羥基、反應(yīng)步驟增多，連續(xù)操作有困難 ? 丙酮用量大，苯的毒性大 ? 勞動保護強度大，并污染環(huán)境 （ 2）兩步發(fā)酵法 ?葡萄糖 高壓催化氫化 兩步微生物氧化 酸（堿）轉(zhuǎn)化 維生素 C ?優(yōu)點 ? 生物氧化具有特異性，省去了保護和脫保護兩步 ? 革除了大量有機溶劑 ? 改善了勞動條件和環(huán)境保護問題 ? 革除了動力攪拌，大大節(jié)約了能源 三、 吳老師給我們普及 VC 知識 維生素 C（ Vitamin C ， Ascorbic Acid）又叫 L抗壞血酸，是一種水溶性維生素。食物中的維生素 C 被人體小腸上段吸收。一旦吸收，就分布到體內(nèi)所有的水溶性結(jié)構(gòu)中，正常成人體內(nèi)的維生素 C 代謝活性池中約有 1500mg維生素 C， 22 最高儲存峰值為 3000mg 維生素 C。正常情況下，維生素 C 絕大部分在體內(nèi)經(jīng)代謝分解成草酸或與硫酸結(jié)合生成抗壞血酸 2硫酸由尿排出；另一部分可直接由尿排出體外。 維生素 C 對人體的作用 ： 近代研究表明 VC 對人體健康至關(guān)重要： 1．膠原蛋白的合成需要維生素 C 參加，所以 VC 缺乏 ，膠原蛋 白不能正常合成，導(dǎo)致細胞連接障礙。人體由細胞組成，細胞靠細胞間質(zhì)把它們聯(lián)系起來，細胞間質(zhì)的關(guān)鍵成分是膠原蛋白。膠原蛋白占身體蛋白質(zhì)的 1/3，生成結(jié)締組織，構(gòu)成身體骨架。如骨骼、血管、韌帶等，決定了皮膚的彈性，保護大腦，并且有助于人體創(chuàng)傷的愈合。 2．壞血病。血管壁的強度和 VC 有很大關(guān)系。微血管是所有血管中最細小的，管壁可能只有一個細胞的厚度，其強度、彈性是由負責(zé)連接細胞具有膠泥作用的膠原蛋白所決定。當體內(nèi) VC 不足，微血管容易破裂，血液流到鄰近組織。這種情況在皮膚表面發(fā)生，則產(chǎn)生淤血、紫癍；在體內(nèi)發(fā)生則引起 疼痛和關(guān)節(jié)漲痛。嚴重情況在胃、腸道、鼻、腎臟及骨膜下面均可有出血現(xiàn)象，乃至死亡。 3．牙齦萎縮、出血。健康的牙床緊緊包住每一顆牙齒。牙齦是軟組織，當缺乏蛋白質(zhì)、鈣、 VC 時易產(chǎn)生牙齦萎縮、出血。 4．預(yù)防動脈硬化?？纱龠M膽固醇的排泄，防止膽固醇在動脈內(nèi)壁沉積，甚至可以使沉積的粥樣斑塊溶解。 ?？梢员Ｗo其它抗氧化劑，如維生素 A、維生素 E、不飽和脂肪酸，防止自由基對人體的傷害。 6．治療貧血。使難以吸收利用的三價鐵還原成二價鐵，促進腸道對鐵的吸收，提高肝臟對鐵的利用率，有 助于治療缺鐵性貧血。 7．防癌。豐富的膠原蛋白有助于防止癌細胞的擴散； VC 的抗氧化作用可以抵御自由基對細胞的傷害防止細胞的變異；阻斷亞硝酸鹽和仲胺形成強致癌物亞硝胺。曾有人對因癌癥死亡病人解剖發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)的 VC 含量幾乎為零。 8．保護細胞、解毒，保護肝臟。在人的生命活動中，保證細胞的完整性和代謝的正常進行至關(guān)重要。為此，谷胱甘肽和酶起著重要作用。 谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸組成的短肽，在體內(nèi)有氧化還原作用。它有兩種存在形式，即氧化型和還原型，還原型對保證細胞膜的完整性起重要作 23 用。 VC 是一種強抗 氧化劑，其本身被氧化，而使氧化型谷胱甘肽還原為還原型谷胱甘肽，從而發(fā)揮抗氧化作用。 酶是生化反應(yīng)的催化劑，有些酶需要有自由的琉基（ SH）才能保持活性。VC 能夠使雙硫鍵（ SS）還原為 SH，從而提高相關(guān)酶的活性，發(fā)揮抗氧化的作用。 從以上可知，只要 VC 充足，則 VC、谷胱甘肽、 SH 形成有力的抗氧化組合拳，清除自由基，阻止脂類過氧化及某些化學(xué)物質(zhì)的毒害作用，保護肝臟的解毒能力和細胞的正常代謝。 9．提高人體的免疫力。白細胞含有豐富的 VC，當機體感染時白細胞內(nèi)的VC 急劇減少。 VC 可增強中性粒細胞的趨化性和變形能力，提高殺菌能力。 促進淋巴母細胞的生成，提高機體對外來和惡變細胞的識別和殺滅；參與免疫球蛋白的合成； 提高 CI 補體酯酶活性，增加補體 CI 的產(chǎn)生； 促進干擾素的產(chǎn)生，干擾病毒 mRNA 的轉(zhuǎn)錄，抑制病毒的增生。 10．提高機體的應(yīng)急能力。人體受到異常的刺激，如劇痛、寒冷、缺氧、精神強刺激，會引發(fā)抵御異常刺激的緊張狀態(tài)。該狀態(tài)伴有一系列身體，包括交感神經(jīng)興奮、腎上腺髓質(zhì)和皮質(zhì)激素分泌增多。腎上腺髓質(zhì)所分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素是有酪氨酸轉(zhuǎn) 化而來，在次過程需要 VC 的參與。 最后老師給我們解答了一道我們一直很想知道的問題，就是為什么藥店 賣的 VC 產(chǎn)品價格會有那么大的差別？那是因為不同價格的 VC 片 ， 其維生素 C 的含量是不同的，除雜程度 和流程 也是不同的 ，維生素 C 的含量越高，提純 效果越好 就越貴。當然，如果 VC 片中添加一些對人體有益的成分，也會使其價格比較高。同時，我們還了解到，一般銷售到國外的 VC 片的價格都較高，那是因為這些 VC 片的純度高，而且大多添加了有益成分。 四、 參觀生產(chǎn)車間 我們參觀的是 提取 車間 （圖 5） 。在該車間需要注意的就是不要隨便碰罐，和管子 。工作人員告訴我們，綠色的標志代表水，紅色的標志代表酸堿，銀色的標志代表蒸汽，黑色的標志代表物料。 24 圖 5 提取車間 五、 實習(xí)心得（將東北制藥集團的發(fā)展與個人發(fā)展相結(jié)合）： 在聽完吳老師給我們介紹東藥的發(fā)展歷程和參觀他們的生產(chǎn)車間后，我的感觸特別的深，并且了解到東藥不是一直都是那么順利的，它也有遇到挫折的時候，根據(jù)吳老師的講解和回去查閱資料，了解到由于 VC 項目的特點是參與國際競爭，確定項目時 VC 產(chǎn)品價格高，約每公斤 110 元，廠家可以得到 50%的利潤，所以，中國各地紛紛上馬 VC 項目，生產(chǎn)廠家從 10 家增長到 29 家，生產(chǎn)能力從1990 年的 4300 噸增長到 1996 年的 2 萬噸，從而打破了原來的生產(chǎn)格局。 從 1990 年到 1996