針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)(編輯修改稿)
2025-02-17 18:58 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的生物膜所致。注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)保證體系包括硬件、軟件和人員。即硬件方面的合理設計、精心安裝、嚴密驗證、達標運行、有效監(jiān)控和及時維護，只有在具有一定素質(zhì)的人員，嚴格按相關(guān)軟件要求去認真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。 原料用無菌過程生產(chǎn)的藥品可能被一種或多種成分，在使用中可能受到微生物或內(nèi)毒素的污染。應優(yōu)先選擇無菌原料藥，無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應符合注射用水質(zhì)量標準；其它原料藥精制工藝用水應符合純化水質(zhì)量標準。于可能夾帶內(nèi)毒素的每批組分應有書面操作步驟及適當?shù)慕邮栈蚓苁諛藴省Ｈ魏谓M分不符合規(guī)定的內(nèi)毒素標準者都應該拒收。如果無法保證原料藥中內(nèi)毒素限度，應盡量制定企業(yè)內(nèi)控標準。常見的去除原料藥內(nèi)毒素的方法有離子交換法、有機溶劑析晶法、超濾法、吸附法和高溫滅菌法等。國外流行的的是無炭化生產(chǎn)。國內(nèi)一般采取在藥液配制時，%活性炭吸附除去熱原，達到控制內(nèi)毒素的目的。試驗表明，活性炭只能除去80~90%除熱原，而且還容易帶入很多不可知雜質(zhì)。按照目前的條件，大多數(shù)廠家還是用的它，只是對于不耐熱只能無菌灌裝的藥液，藥液的溫度不是活性炭除熱源的理想溫度，所以效果弱些。這時活性炭除熱源可以按照少量多次的方法來進行，比一次加入全量效果要好。 輔料注射劑的輔料選擇應遵循以下原則：①必須使用是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）；②優(yōu)先采用符合注射規(guī)格的輔料；③所用輔料的種類及用量應盡可能少；④應盡可能采用制劑劑常用的輔料（吐溫80等）對于非注射用輔料應嚴格控制，未批準供注射用的輔料：①在國外上市注射劑中已使用的進口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國外藥用依據(jù)、執(zhí)行標準及檢驗報告；②有注射使用依據(jù)，尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標準的制定依據(jù)及其執(zhí)行標準及檢驗報告；③必要時應關(guān)注其相關(guān)安全性試驗資料。對于非注射劑輔料，國內(nèi)一般采取配制時，%活性炭吸附除去輔料中的熱原，達到控制內(nèi)毒素的目的。 工器具及包材、工器具的清洗對于無熱原的非胃腸道用藥容器和密封件應該規(guī)定為無菌。使用加工方法的類型首先取決于容器和/ 或密封件材料的性質(zhì)。這些過程的驗證試驗應適當?shù)卣f明使得材料無菌和無熱原的能力。書面程序應該規(guī)定這些過程再驗證的頻率,以及保持容器和密封件無菌、無熱原的時間限度。玻璃容器預滅菌準備通常涉及一系列的洗滌（如氫氧化鈉溶液、純化水）和沖洗（純化水、注射用水）循環(huán)。這些循環(huán)在除去異物方面起了很重要的作用。沖洗用水必須高純度，以免污染容器。對于非胃腸道用藥,最后的沖洗水應該符合注射用水的標準。除熱原過程的適當性評價使用已知內(nèi)毒素量的接種容器或密封件，然后測定其去熱原后的內(nèi)毒素含量。實施挑戰(zhàn)性試驗用重新標定的內(nèi)毒素溶液，它可以直接放在表面上，并風干。陽性控制應該用于測定用測試方法回收的內(nèi)毒素百分比。 %。玻璃容器一般用干熱滅菌方法進行消毒滅菌和去熱原。干熱滅菌和去熱原的驗證應該包括適當?shù)臒岱植己图訜釓姸?熱穿透) 試驗，以及用最差狀態(tài)過程，容器特性(如質(zhì)量) ，負載配置等試驗以體現(xiàn)實際的生產(chǎn)情況。塑料容器的熱原通常用多次注射用水沖洗除去。塑料容器也可以用適當?shù)臍怏w，輻射或其他適當?shù)姆椒缇?。氣體滅菌可以用環(huán)氧乙烷，應該規(guī)定和密切注意環(huán)氧乙烷滅菌過程的參數(shù)和限度(如溫度，壓力，濕度，氣體濃度，滅菌時間，除去氣體，測定殘留量) 。在表示環(huán)氧乙烷和氣體氣體滅菌過程的有效性時，生物指示劑具有特別重要的作用。膠塞(如:塞子和針芯) 在最后蒸汽滅菌前要進行反復多次
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