【文章內容簡介】 件、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)基種類）與中國藥典養(yǎng)條件、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)基種類）與中國藥典有所不同；用到的培養(yǎng)基需進行靈敏度試驗有所不同；用到的培養(yǎng)基需進行靈敏度試驗?歐洲藥典中的條件和時間歐洲藥典中的條件和時間n 細菌細菌 3035℃℃ ， 120hn 霉菌和酵母菌霉菌和酵母菌 2025℃ ， 120h李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 58* 59空調凈化系統空調凈化系統 驗證－性能確認驗證－性能確認n 三態(tài)下自凈時間的確認三態(tài)下自凈時間的確認?選擇產品暴露區(qū)域和風險較大的代表性區(qū)域進選擇產品暴露區(qū)域和風險較大的代表性區(qū)域進行測定行測定?空氣凈化系統在停機的前提下，執(zhí)行空調機組空氣凈化系統在停機的前提下，執(zhí)行空調機組操作規(guī)程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈操作規(guī)程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈化化?分別在運行分別在運行 10分鐘，分鐘， 20分鐘，分鐘， 30分鐘，分鐘， 40分分鐘等多個時間段進行采樣監(jiān)測，根據檢測結果鐘等多個時間段進行采樣監(jiān)測，根據檢測結果來確定潔凈系統的自凈時間來確定潔凈系統的自凈時間?檢測塵埃粒子和微生物檢測塵埃粒子和微生物?每個取樣點需要檢測三次，每天做一次每個取樣點需要檢測三次，每天做一次 李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 59無菌生產的操作環(huán)境n 最終滅菌產品生產操作示例最終滅菌產品生產操作示例n C級背景下的 局部 A級 高污染風險 (1)的產品灌裝（或灌封）n C級 產品灌裝（或灌封） 高污染風險 (2)產品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝 （或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理n D級 軋蓋 灌裝前物料的準備 產品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過濾直接產品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。* 60李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240無菌生產的操作環(huán)境（ 1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝 用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；（ 2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。* 61李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240無菌生產的操作環(huán)境n 非最終滅菌產品的無菌生產操作示例非最終滅菌產品的無菌生產操作示例n B級背景下 的 A級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品 灌裝（或灌封）、 分裝、壓塞、軋蓋 (2)等灌裝前無法 除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料 、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀 態(tài)下的轉 運和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝n B級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內 的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全 密封容器內的轉運和存放* 62李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240無菌生產的操作環(huán)境n C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制 。 產品的過濾n D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌* 李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 63無菌生產的操作環(huán)境（ 1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。（ 2）軋蓋也可在 C級背景下的 A級送風環(huán)境中操作。 A級送風環(huán)境應至少符合 A級區(qū)的靜態(tài)要求。* 64李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240隔離操作技術n 采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低 無菌生產中環(huán)境對產品微生物污染的風險。高污染風險的 操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設 計，應能保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝 置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統。物品進出隔離操作器應特別注意防止污染。n 隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設計及應用。無菌生產的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應為 D級。* 65李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240特殊說明n 更衣室應按照氣鎖方式設計使更衣的不同階段分 開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態(tài)級別 應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。* 66李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240特殊說明n 氣鎖間兩側的門不應同時打開?？刹捎眠B鎖系統防止兩側的門同時打開。n 當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的物料或產品時，空調凈化系統的送風和壓差應作適當調整以防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區(qū)域的排風應作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。* 李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 67特殊說明n 應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。n 應設送風機組故障的報警系統。應在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數據應定期記錄或者歸入有關文擋中。* 68李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240特殊說明特殊說明n 由于軋蓋會產生大量的微粒，應設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置適當的抽風裝置。n 無菌藥品生產的潔凈區(qū)空調凈化系統應保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調凈化系統，應進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。* 李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 69特殊說明n 應按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和 消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發(fā)現是否出現耐受菌株及其蔓延情況， 應定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。n 應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況， 配制后的消毒劑和清潔劑應存放在事先清潔 過的容器內，存放期不得超過規(guī)定時限。 A/B級區(qū)應使用經除菌過濾的消毒劑和清潔劑。n 必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染，應對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。* 70李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240空調系統檢查容易出現的問題n 未按規(guī)范要求劃分空氣潔凈級別。n 空氣檢測文件中對空調系統的各大指標（風速、塵埃粒子、沉降菌等）的監(jiān)測頻次未做明確規(guī)定或未按照檢測程序中規(guī)定的頻次進行空氣的監(jiān)測。n 未對監(jiān)測結果進行分析，指導空調系統的運行、維護。未進行全程動態(tài)監(jiān)測。部分不可循環(huán)使用凈化空氣的房間（產塵量大、產生有毒有害物質等房間）未采取全排的方式；或者全排空氣未經處理就直接排放。n 可循環(huán)使用凈化空氣在回到空調系統前的處理方法未經過驗證。直排的房間無防倒灌裝置。n 對空調系統未制訂預防維修性計劃及實施。n 當潔凈度發(fā)生偏移時，未對空調系統進行系統評估；同時對在發(fā)生偏移過程的中產品未進行風險評估，僅以檢測數據為判定標準。* 71李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240空調系統檢查容易出現的問題n 日常監(jiān)測頻次、記錄與文件規(guī)定不符合；測試參數無示意圖；參數測試布點與 GB不一致；n 塵粒測試不進行 UCL計算；測試過程無原始記錄（如塵降菌），等等。消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。n 消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。n 清潔劑殘留未進行驗證。n 壓差指示裝置安裝位置不正確，高低端錯接。n 所選用的壓差指示裝置的量程偏大或偏小，無法準確指示靜壓差。* 72李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240空調系統檢查容易出現的問題n 部分房間與外界或與相鄰房間之間的靜壓差不在規(guī)定范圍內。n 缺少壓差指示裝置，或者壓差梯度不符合要求。n 潔凈室（區(qū)）的房間或區(qū)域主要操作間無溫濕度顯示裝置，溫度不符合工藝要求。n 沿海地區(qū)濕度較大，空調系統無除濕功能；北方地區(qū)空氣干燥，空調系統無加濕功能。n 特殊工藝的操作區(qū)域無調控裝置。如高溫干燥間無排風散熱裝置。* 73李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240空調系統檢查容易出現的問題n 分裝室未保持相對負壓。n 直排出去的氣體未經過處理或者無相關材料證明其排放指標符合要求。n 排風口在進風口的上側。n 空調系統采用同一套機組。直排出去的氣體未經過處理或者無相關材料證明其排放指標符合要求。n 對強毒微生物分類不清楚，導致強毒微生物操作區(qū)未形成相對負壓。n 對致病作用的微生物理解不清楚，未進行相應的防護。* 74李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240空調系統檢查容易出現的問題n 文件對過濾器的定期檢查周期未進行規(guī)定，實際過程中也未進行完整性測試。n 部分與藥品直接接觸使用點的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體未安裝終端過濾裝置。n 過濾器的材質為親水性，或所選的材料易脫落異物；或孔徑選擇不當（孔徑太大，無法起到過濾、除菌作用）文件中對濾器的清洗、消毒方法、周期或更換周期未做出明確的規(guī)定n 在實際的操作中未執(zhí)行文件規(guī)定的清洗、消毒方法、周期或更換周期。驗證數據不齊全，未對數據進行統計分析。n 驗證報告與文件規(guī)定不一致。* 75李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240n第二部分第二部分n工藝用水系統風險管理工藝用水系統風險管理* 李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 76* 77工藝用水工藝用水 系統－系統－ 概述概述n 工藝用水分類工藝用水分類?飲用水（原水）飲用水（原水）?軟化水軟化水?純化純化 水水?注射用水注射用水李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 77工藝用水系統－概述工藝用水系統－概述原水n 深井水 通過深井開采的水n 自來水 城市自來水公司提供的水n 飲用水* 78李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240工藝用水系統－概述工藝用水系統－概述天然水與自來水n 天然水 水庫、湖泊，江河及地下水 天然水的雜質 懸浮物， 104 毫米以上的雜質，泥沙、粘 土、動植物殘骸微生物和有機物 膠體， 105 –104毫米范圍內的雜質，膠 體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力 溶解物， 106毫米以下以分子或離子狀態(tài)存 在* 79李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240工藝用水系統－概述工藝用水系統－概述天然水與自來水n 自來水 城市自來水公司提供的水 *水庫、湖泊水源 自然沉淀，水中懸浮物比較少 自然蒸發(fā)、濃縮，含鹽量較高 藻類、微生物易生長，腐殖質高 *江河水源 懸浮物、膠體含量高 含鹽量、硬度低 水質不穩(wěn)定，易受污染 *深井地下水 懸浮物、膠體含量低 含鹽，鐵量較高，硬度高 水質穩(wěn)定，受外界影響小* 80李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240工藝用水系統－概述工藝用水系統－概述飲用水管理n 飲用水的標準n 符合符合 WHO、 ISO或國家標準或國家標準n 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認可n 有儲水池就要有二次供水水質監(jiān)測報告n 儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖n 加氯殺菌（國標總氯 187。)n 自來水泵定期切換* 81李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240原水、自來水及飲用水的風險點n 井水及自來水的日常檢測 n 井水及自來水的第三方檢驗n 水池、水罐密閉加鎖，不可隨意打開n 二次供水加氯 n 弄清原水、自來水及飲用水的關系* 82李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240* 83工藝用水系統驗證－概述工藝用水系統驗證－概述?飲用水的處理飲用水的處理n 軟化軟化n 去離子去離子n 去除顆粒物去除顆粒物n 除菌處理除菌處理李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240 83* 84處理技術處理技術 懸浮物懸浮物 有機物有機物 離子離子 微粒微粒 微生物微生物 熱原熱原凝聚沉淀凝聚沉淀 + + +砂過濾砂過濾 + + +活性炭吸附活性炭吸附 + +筒式過濾筒式過濾 + + + + + +反滲透（反滲透（ RO）） + + + + + + + + + + + + + + + + + +離子交換離子交換 + + + +紫外線殺菌紫外線殺菌 + + + + +膜過濾（膜過濾（ MF）） + + + + + + +超過濾（超過濾（ UF）） + + + +多效蒸餾多效蒸餾 + + + + + + +工藝用水處理技術工藝用水處理技術李宏業(yè)李宏業(yè) 13601119240軟化水管理n 軟化前處理 沙濾 ,多項介質過濾取決于 SDI 的數值 除氯 活性碳法 化學方法 (NaHSO3)n 軟化水的標準 n 軟化管理要求 00ppm 2