【文章內(nèi)容簡介】 獎，上海一等獎。11
各療法各階段不同周次 CD4 細(xì)胞預(yù)測的濃度3. 通過上面得到的二次多項式推算出 CD4 濃度峰值來臨的時間 同樣通過二次多項式可對不同療法下三個階段的 CD4 細(xì)胞的濃度峰值抵達(dá)的時間進(jìn)行估計，此數(shù)值在微分方程的中長期預(yù)測以及療法評估中有用。 問題 2 附錄中的數(shù)據(jù)如下所示：感染階段 急性感染潛伏期AIDS 癥狀療法期發(fā)作期療法 1療法 2療法 3療法 4 各療法各階段 CD4 細(xì)胞的濃度抵達(dá)峰值的周次從上面數(shù)據(jù)可以看出 CD4 細(xì)胞的濃度抵達(dá)峰值的周次都是急性感染期的數(shù)值最大， 而 AIDS 癥狀發(fā)作期的數(shù)值最小。由 中的療效中長期預(yù)測的模型可以知道，此數(shù) 值與藥物失效的快慢程度成正比關(guān)系。由于感染期越往后，病毒的數(shù)量越多，其變異的 絕對數(shù)量也就越多，因此從機(jī)理上分析藥物失效的時間也就越早。這與上述從統(tǒng)計角度 得出的結(jié)論是吻合的，由此可以佐證回歸分析的結(jié)果是合理的。 對微分方程模型進(jìn)行數(shù)值模擬建立療效長期預(yù)測模型 從 的結(jié)果可以看到，如果要對療效進(jìn)行長期預(yù)測，則必須從機(jī)理分析出發(fā)。 1. 對 中已經(jīng)建立了微分方程模型進(jìn)行細(xì)化 結(jié)合機(jī)理分析與數(shù)據(jù)測試，?。?）式中的h(t) e (1b10t ) x y (0b1) …………（3）可見 h(t)是一個隨時間推移而迅速增大的函數(shù)，其中 b 反映人體免疫系統(tǒng)殺死感染 的 CD4 細(xì)胞的能力。h(t)遞增的實質(zhì)是隨著發(fā)病時間的加大，人體的免疫系統(tǒng)的機(jī)能在 不斷衰退；同時由于病毒的變異，免疫系統(tǒng)識別并殺死感染的 CD4 細(xì)胞的能力也在不 斷下降。?。?）式中的g(t) f d 2t x y (0d1) …………（4）同樣，g(t)也是一個隨時間推移而迅速增大的函數(shù)，其中 d 反映藥物阻斷 HIV 增殖 的能力。g(t)遞增的實質(zhì)是由于病毒變異產(chǎn)生抗藥性導(dǎo)致藥效的降低。將（3）、（4）兩個式子代入（1）、（2）兩式得到經(jīng)過細(xì)化的微分方程模型：dyya 1y e (1b10t ) x ydt…………（5）ymdxc x + f d2tx ydt2. 對微分方程組（5）進(jìn)行數(shù)值模擬進(jìn)行分析本文獲全國一等獎，上海一等獎。 12
由于微分方程組（5）無法求出解析解，因此只能用數(shù)值模擬的方法來對其進(jìn)行分 析。由資料可以知道在正常情況下服藥后 HIV 的濃度會有一個較為明顯的降低，然后會 進(jìn)入一個相對較為平穩(wěn)的階段，接著會進(jìn)入持續(xù)上升階段；而 CD4 的濃度則會有一個 緩慢的上升，然后會進(jìn)入一個相對較為穩(wěn)定的平臺期，接著會逐步回落[1][2] 。根據(jù)這兩條曲線的走向趨勢，并且結(jié)合醫(yī)學(xué)常識和數(shù)據(jù)測試，我們得到了一組合理 的參數(shù)取值：y(0)=400治療開始時CD4細(xì)胞的濃度x(0)=5治療開始時HIV病毒的濃度a=表征人體自然回補(bǔ)CD4的能力（正相關(guān)）b=表征人體免疫系統(tǒng)的衰退速率（負(fù)相關(guān)）c=表征HIV在人體內(nèi)自然分解的速率（正相關(guān)）d=表征抗藥性產(chǎn)生的容易程度（正相關(guān)）ym=600人體CD4細(xì)胞logistic回補(bǔ)的上限濃度值e=因子系數(shù)f=因子系數(shù)其中 x 和 y 的濃度單位只有相對的意義。 然后用一維數(shù)組的離散遞推來實現(xiàn)微分方程的數(shù)值模擬，讓 t 從 1 變到 1000 個時間單位。在 MATLAB 中運行下列程序： for i= 1: 1000y(i+1)=y(i)+a*(1y(i)/ym)*y(i)e*(1b^(i*10))*x(i)*y(i)。 x(i+1)=x(i)c*x(i)+f*d^(i*2)*x(i)*y(i)。end得到的圖像如下：數(shù)值模擬的 y－t 圖像本文獲全國一等獎，上海一等獎。 13
（縱軸表示 CD4 細(xì)胞的濃度 y，橫軸表示時間 t）數(shù)值模擬的 x－t 圖像（縱軸表示 HIV 病毒的濃度 x，橫軸表示時間 t）3. 對于數(shù)值模擬結(jié)果的評價 可以看出上面的模擬曲線的走勢與資料所述的曲線走勢一致。這證明了所建立的簡化微分方程模型的合理性。同時這個結(jié)果也與使用回歸分析得到的曲線走向一致，由此 也可以證明這個簡化模型與實際情況大致相符。4．使用數(shù)值模擬的結(jié)果進(jìn)行療效的半定量中長期預(yù)測從服藥后的 CD4 模擬曲線可以看出，如果定義從開始服藥到 CD4 細(xì)胞濃度出現(xiàn)峰 值的時間為一個單位，則大約在出現(xiàn)峰值后的 2 個時間單位內(nèi)，大多數(shù)病人的 CD4 細(xì) 胞濃度仍將處于穩(wěn)定的平臺期內(nèi)；而大約在 CD4 濃度出現(xiàn)峰值后的 3 個時間單位后 CD4 的濃度會逐步開始明顯減少。分析如下圖所示（由于模擬效果的影響，在下圖中將 t=100 左右的 CD4 濃度定為峰值，雖然峰形不明顯，但是從 CD4 濃度的數(shù)值上可以看出差異 不大）：本文獲全國一等獎，上海一等獎。 14由此可以得到一個重要的指標(biāo)，那就是 CD4 濃度峰值來臨的時間。用這個指標(biāo)可 以半定量地對療效進(jìn)行中長期預(yù)測；并且可以刻畫長期的走勢。上述趨勢以及半定量地 預(yù)測結(jié)果得到了原始數(shù)據(jù)的支持。 對于療效的短期預(yù)測與中長期預(yù)測的評價及比較 由于從統(tǒng)計角度出發(fā)預(yù)測數(shù)據(jù)基本屬于“黑箱”問題，并且我們使用的是多項式回歸方程，其在中長期的預(yù)測會出現(xiàn)明顯的偏差，因此從這個角度建立的預(yù)測模型只能適用 于短期預(yù)測；而微分方程模型則考慮了發(fā)病與治療的機(jī)理，因此理論上可以對中長期的 療效進(jìn)行預(yù)測。由于回歸分析可以得出明確的代數(shù)方程，因此其可以對短期內(nèi)的療效進(jìn)行定量預(yù) 測；而由于缺少必要的參數(shù)，因此只能使用微分方程模型對中長期的療效進(jìn)行發(fā)展趨勢 刻畫以及半定量的預(yù)測。由于種種證據(jù)已經(jīng)證明了回歸分析模型了合理性，并且其對于短期療效的預(yù)測值也 符合機(jī)理，由此可以佐證這是可靠的。不過隨著預(yù)測時間的增大，這種可靠性降低得較 快。而使用微分方程得到的中長期預(yù)測結(jié)果是半定量的，由于個體的差異較大，因此偏 差不可避免，不過整個趨勢走向是一致的。如果可以采集到治療時間跨度更大的病例樣本數(shù)據(jù)和游離的 HIV 在人體內(nèi)的自然 分解速率等一系列參數(shù)，則能夠進(jìn)一步完善預(yù)測模型并提高其預(yù)測準(zhǔn)確度。 問題 1 和問題 2 中對于用藥者的用藥建議 對于各種艾滋病患者，我們結(jié)合上述模型的結(jié)論可以對其提出如下的用藥建議：（1）如果在服藥初期體內(nèi)的 CD4 濃度速降、持續(xù)降低或者 HIV 的濃度依舊增大，本文獲全國一等獎，上海一等獎。 15則可以認(rèn)為由于該患者的個體效應(yīng)導(dǎo)致此療法效果不佳或有副作用，此時建議馬上改換 其他療法；（2）建議病人保持固定的間隔（最好間隔不要超過 10 周）來監(jiān)測 CD4 的濃度，一 旦發(fā)現(xiàn)其數(shù)值開始有明顯下降，則意味著病毒的抗藥性已經(jīng)導(dǎo)致療法失效，此時應(yīng)該馬 上改用其他療法；（3）如果病人由于種種條件所限無法對 CD4 的濃度進(jìn)行固定間隔的監(jiān)測，則一般 可以認(rèn)為從 CD4 高峰出現(xiàn)后的時間的 2 倍時間內(nèi)該療法還是有效的。如果無法推算出 CD4 高峰出現(xiàn)的時間則可以先確定自己處于哪個感染期，再參考這個感染階段此療法的 平均 CD4 高峰出現(xiàn)時間來推算療效有效期。在有效期結(jié)束時建議及時更換療法；（4）如果病人有條件對 HIV 的濃度進(jìn)行監(jiān)測，則一旦發(fā)現(xiàn) HIV 的濃度開始回升， 則預(yù)示著不久藥效即將失去，此時可以考慮更換療法。這是由于 HIV 的回升先于 CD4 濃度的明顯減少。越早更換療法則收到的效果越好；（5）如果病人有條件的話最好在 CD4 高峰到來時就提前更換療法，以避免后期藥 效降低所帶來的負(fù)面影響。不斷更換使用各種療法是取得良好治療效果的好方法；（6）病人需要認(rèn)識到目前的各種療法都無法徹底根除 HIV 病毒的侵染，因此要作好 長期與疾病長期抗?fàn)幍臏?zhǔn)備，盡量將 CD4 的濃度維持在一個較高的水平上以免機(jī)體的 免疫系統(tǒng)崩潰從而引發(fā)并發(fā)癥。 問題 2 中對四種療法的療效進(jìn)行評價 通過引入治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均改變量等七項指標(biāo)，建立了簡單評估模型Ⅰ。 然后在考慮相對優(yōu)勢程度的基礎(chǔ)上建立了改進(jìn)后的評估模型Ⅱ。最后對各自的結(jié)果進(jìn)行 了比較和分析。1. 模型Ⅰ 根據(jù)題意，我們首先要在接受藥物治療的病例的檢測結(jié)果中提取出個體的指標(biāo)，然后給出它的數(shù)學(xué)表示，最后建立基于這種數(shù)學(xué)表示的評價藥物療效的方法。 首先用 中的對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。對于某個病例，我們認(rèn)為，反映其治療效果的指標(biāo)有以下 7 個：(1) 經(jīng)過治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均改變量，它反映療法的全程療效。其計算方法是 該病例在整個治療過程中最后一個樣本點所對應(yīng)的 CD4 濃度減去第一個樣本點所 對應(yīng)的 CD4 濃度；(2) 經(jīng)過治療后 CD4 細(xì)胞濃度不下降的人數(shù)比例，它反映療法在治療全程中的有效率。 其計算方法是將所有最后一個樣本點的 CD4 濃度不小于第一個樣本點的病例數(shù)之 和除以所有病例的總數(shù)； (3) 經(jīng)過治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均周改變量，它反映療法在治療全程中單位時間的 療效。 其計算方法是指標(biāo)(1)計算得到的數(shù)值除以最后一個樣本點和第一個樣本點 的時間間隔； (4) 經(jīng)過治療后最后兩次檢測的 CD4 細(xì)胞濃度人均周改變量，它反映病例在測試治療 末期的病情發(fā)展趨勢。其計算方法是該病例在整個治療過程中最后一個樣本點所對 應(yīng)的 CD4 濃度減去最后第二個樣本點所對應(yīng)的 CD4 濃度再除以這兩個樣本點的時 間間隔； (5) 經(jīng)過治療后最后兩次檢測的 CD4 細(xì)胞不下降的人數(shù)比例，它反映療法在測試治療 末期的有效率。其計算方法是將所有最后一個樣本點的 CD4 濃度不小于最后第二 個樣本點的病例數(shù)之和除以所有病例的總數(shù)； 本文獲全國一等獎，上海一等獎。 16(6) 經(jīng)過治療后開始兩次檢測的 CD4 細(xì)胞人均周改變量，它反映病例在測試治療初期 的病情發(fā)展趨勢。其計算方法是該病例在整個治療過程中第二個樣本點所對應(yīng)的 CD4 濃度減去第一個樣本點所對應(yīng)的 CD4 濃度再除以這兩個樣本點的時間間隔； (7) 經(jīng)過治療后開始兩次檢測的 CD4 細(xì)胞不下降的人數(shù)比例，它反映療法在測試治療 初期的有效率。其計算方法是將所有第二個樣本點的 CD4 濃度不小于第一個樣本 點的病例數(shù)之和除以所有病例的總數(shù)。 根據(jù)這七項指標(biāo)對于各種療法在各個感染時期的療效進(jìn)行統(tǒng)計的通過 C++程序?qū)?現(xiàn)（源代碼見附錄）。這些指標(biāo)刻畫了各種療法控制