【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。11
各療法各階段不同周次 CD4 細(xì)胞預(yù)測(cè)的濃度3. 通過(guò)上面得到的二次多項(xiàng)式推算出 CD4 濃度峰值來(lái)臨的時(shí)間 同樣通過(guò)二次多項(xiàng)式可對(duì)不同療法下三個(gè)階段的 CD4 細(xì)胞的濃度峰值抵達(dá)的時(shí)間進(jìn)行估計(jì)，此數(shù)值在微分方程的中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)以及療法評(píng)估中有用。 問(wèn)題 2 附錄中的數(shù)據(jù)如下所示：感染階段 急性感染潛伏期AIDS 癥狀療法期發(fā)作期療法 1療法 2療法 3療法 4 各療法各階段 CD4 細(xì)胞的濃度抵達(dá)峰值的周次從上面數(shù)據(jù)可以看出 CD4 細(xì)胞的濃度抵達(dá)峰值的周次都是急性感染期的數(shù)值最大， 而 AIDS 癥狀發(fā)作期的數(shù)值最小。由 中的療效中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)的模型可以知道，此數(shù) 值與藥物失效的快慢程度成正比關(guān)系。由于感染期越往后，病毒的數(shù)量越多，其變異的 絕對(duì)數(shù)量也就越多，因此從機(jī)理上分析藥物失效的時(shí)間也就越早。這與上述從統(tǒng)計(jì)角度 得出的結(jié)論是吻合的，由此可以佐證回歸分析的結(jié)果是合理的。 對(duì)微分方程模型進(jìn)行數(shù)值模擬建立療效長(zhǎng)期預(yù)測(cè)模型 從 的結(jié)果可以看到，如果要對(duì)療效進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)測(cè)，則必須從機(jī)理分析出發(fā)。 1. 對(duì) 中已經(jīng)建立了微分方程模型進(jìn)行細(xì)化 結(jié)合機(jī)理分析與數(shù)據(jù)測(cè)試，?。?）式中的h(t) e (1b10t ) x y (0b1) …………（3）可見(jiàn) h(t)是一個(gè)隨時(shí)間推移而迅速增大的函數(shù)，其中 b 反映人體免疫系統(tǒng)殺死感染 的 CD4 細(xì)胞的能力。h(t)遞增的實(shí)質(zhì)是隨著發(fā)病時(shí)間的加大，人體的免疫系統(tǒng)的機(jī)能在 不斷衰退；同時(shí)由于病毒的變異，免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死感染的 CD4 細(xì)胞的能力也在不 斷下降。?。?）式中的g(t) f d 2t x y (0d1) …………（4）同樣，g(t)也是一個(gè)隨時(shí)間推移而迅速增大的函數(shù)，其中 d 反映藥物阻斷 HIV 增殖 的能力。g(t)遞增的實(shí)質(zhì)是由于病毒變異產(chǎn)生抗藥性導(dǎo)致藥效的降低。將（3）、（4）兩個(gè)式子代入（1）、（2）兩式得到經(jīng)過(guò)細(xì)化的微分方程模型：dyya 1y e (1b10t ) x ydt…………（5）ymdxc x + f d2tx ydt2. 對(duì)微分方程組（5）進(jìn)行數(shù)值模擬進(jìn)行分析本文獲全國(guó)一等獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。 12
由于微分方程組（5）無(wú)法求出解析解，因此只能用數(shù)值模擬的方法來(lái)對(duì)其進(jìn)行分 析。由資料可以知道在正常情況下服藥后 HIV 的濃度會(huì)有一個(gè)較為明顯的降低，然后會(huì) 進(jìn)入一個(gè)相對(duì)較為平穩(wěn)的階段，接著會(huì)進(jìn)入持續(xù)上升階段；而 CD4 的濃度則會(huì)有一個(gè) 緩慢的上升，然后會(huì)進(jìn)入一個(gè)相對(duì)較為穩(wěn)定的平臺(tái)期，接著會(huì)逐步回落[1][2] 。根據(jù)這兩條曲線的走向趨勢(shì)，并且結(jié)合醫(yī)學(xué)常識(shí)和數(shù)據(jù)測(cè)試，我們得到了一組合理 的參數(shù)取值：y(0)=400治療開始時(shí)CD4細(xì)胞的濃度x(0)=5治療開始時(shí)HIV病毒的濃度a=表征人體自然回補(bǔ)CD4的能力（正相關(guān)）b=表征人體免疫系統(tǒng)的衰退速率（負(fù)相關(guān)）c=表征HIV在人體內(nèi)自然分解的速率（正相關(guān)）d=表征抗藥性產(chǎn)生的容易程度（正相關(guān)）ym=600人體CD4細(xì)胞logistic回補(bǔ)的上限濃度值e=因子系數(shù)f=因子系數(shù)其中 x 和 y 的濃度單位只有相對(duì)的意義。 然后用一維數(shù)組的離散遞推來(lái)實(shí)現(xiàn)微分方程的數(shù)值模擬，讓 t 從 1 變到 1000 個(gè)時(shí)間單位。在 MATLAB 中運(yùn)行下列程序： for i= 1: 1000y(i+1)=y(i)+a*(1y(i)/ym)*y(i)e*(1b^(i*10))*x(i)*y(i)。 x(i+1)=x(i)c*x(i)+f*d^(i*2)*x(i)*y(i)。end得到的圖像如下：數(shù)值模擬的 y－t 圖像本文獲全國(guó)一等獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。 13
（縱軸表示 CD4 細(xì)胞的濃度 y，橫軸表示時(shí)間 t）數(shù)值模擬的 x－t 圖像（縱軸表示 HIV 病毒的濃度 x，橫軸表示時(shí)間 t）3. 對(duì)于數(shù)值模擬結(jié)果的評(píng)價(jià) 可以看出上面的模擬曲線的走勢(shì)與資料所述的曲線走勢(shì)一致。這證明了所建立的簡(jiǎn)化微分方程模型的合理性。同時(shí)這個(gè)結(jié)果也與使用回歸分析得到的曲線走向一致，由此 也可以證明這個(gè)簡(jiǎn)化模型與實(shí)際情況大致相符。4．使用數(shù)值模擬的結(jié)果進(jìn)行療效的半定量中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)從服藥后的 CD4 模擬曲線可以看出，如果定義從開始服藥到 CD4 細(xì)胞濃度出現(xiàn)峰 值的時(shí)間為一個(gè)單位，則大約在出現(xiàn)峰值后的 2 個(gè)時(shí)間單位內(nèi)，大多數(shù)病人的 CD4 細(xì) 胞濃度仍將處于穩(wěn)定的平臺(tái)期內(nèi)；而大約在 CD4 濃度出現(xiàn)峰值后的 3 個(gè)時(shí)間單位后 CD4 的濃度會(huì)逐步開始明顯減少。分析如下圖所示（由于模擬效果的影響，在下圖中將 t=100 左右的 CD4 濃度定為峰值，雖然峰形不明顯，但是從 CD4 濃度的數(shù)值上可以看出差異 不大）：本文獲全國(guó)一等獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。 14由此可以得到一個(gè)重要的指標(biāo)，那就是 CD4 濃度峰值來(lái)臨的時(shí)間。用這個(gè)指標(biāo)可 以半定量地對(duì)療效進(jìn)行中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)；并且可以刻畫長(zhǎng)期的走勢(shì)。上述趨勢(shì)以及半定量地 預(yù)測(cè)結(jié)果得到了原始數(shù)據(jù)的支持。 對(duì)于療效的短期預(yù)測(cè)與中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)的評(píng)價(jià)及比較 由于從統(tǒng)計(jì)角度出發(fā)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)基本屬于“黑箱”問(wèn)題，并且我們使用的是多項(xiàng)式回歸方程，其在中長(zhǎng)期的預(yù)測(cè)會(huì)出現(xiàn)明顯的偏差，因此從這個(gè)角度建立的預(yù)測(cè)模型只能適用 于短期預(yù)測(cè)；而微分方程模型則考慮了發(fā)病與治療的機(jī)理，因此理論上可以對(duì)中長(zhǎng)期的 療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于回歸分析可以得出明確的代數(shù)方程，因此其可以對(duì)短期內(nèi)的療效進(jìn)行定量預(yù) 測(cè)；而由于缺少必要的參數(shù)，因此只能使用微分方程模型對(duì)中長(zhǎng)期的療效進(jìn)行發(fā)展趨勢(shì) 刻畫以及半定量的預(yù)測(cè)。由于種種證據(jù)已經(jīng)證明了回歸分析模型了合理性，并且其對(duì)于短期療效的預(yù)測(cè)值也 符合機(jī)理，由此可以佐證這是可靠的。不過(guò)隨著預(yù)測(cè)時(shí)間的增大，這種可靠性降低得較 快。而使用微分方程得到的中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)結(jié)果是半定量的，由于個(gè)體的差異較大，因此偏 差不可避免，不過(guò)整個(gè)趨勢(shì)走向是一致的。如果可以采集到治療時(shí)間跨度更大的病例樣本數(shù)據(jù)和游離的 HIV 在人體內(nèi)的自然 分解速率等一系列參數(shù)，則能夠進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型并提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。 問(wèn)題 1 和問(wèn)題 2 中對(duì)于用藥者的用藥建議 對(duì)于各種艾滋病患者，我們結(jié)合上述模型的結(jié)論可以對(duì)其提出如下的用藥建議：（1）如果在服藥初期體內(nèi)的 CD4 濃度速降、持續(xù)降低或者 HIV 的濃度依舊增大，本文獲全國(guó)一等獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。 15則可以認(rèn)為由于該患者的個(gè)體效應(yīng)導(dǎo)致此療法效果不佳或有副作用，此時(shí)建議馬上改換 其他療法；（2）建議病人保持固定的間隔（最好間隔不要超過(guò) 10 周）來(lái)監(jiān)測(cè) CD4 的濃度，一 旦發(fā)現(xiàn)其數(shù)值開始有明顯下降，則意味著病毒的抗藥性已經(jīng)導(dǎo)致療法失效，此時(shí)應(yīng)該馬 上改用其他療法；（3）如果病人由于種種條件所限無(wú)法對(duì) CD4 的濃度進(jìn)行固定間隔的監(jiān)測(cè)，則一般 可以認(rèn)為從 CD4 高峰出現(xiàn)后的時(shí)間的 2 倍時(shí)間內(nèi)該療法還是有效的。如果無(wú)法推算出 CD4 高峰出現(xiàn)的時(shí)間則可以先確定自己處于哪個(gè)感染期，再參考這個(gè)感染階段此療法的 平均 CD4 高峰出現(xiàn)時(shí)間來(lái)推算療效有效期。在有效期結(jié)束時(shí)建議及時(shí)更換療法；（4）如果病人有條件對(duì) HIV 的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，則一旦發(fā)現(xiàn) HIV 的濃度開始回升， 則預(yù)示著不久藥效即將失去，此時(shí)可以考慮更換療法。這是由于 HIV 的回升先于 CD4 濃度的明顯減少。越早更換療法則收到的效果越好；（5）如果病人有條件的話最好在 CD4 高峰到來(lái)時(shí)就提前更換療法，以避免后期藥 效降低所帶來(lái)的負(fù)面影響。不斷更換使用各種療法是取得良好治療效果的好方法；（6）病人需要認(rèn)識(shí)到目前的各種療法都無(wú)法徹底根除 HIV 病毒的侵染，因此要作好 長(zhǎng)期與疾病長(zhǎng)期抗?fàn)幍臏?zhǔn)備，盡量將 CD4 的濃度維持在一個(gè)較高的水平上以免機(jī)體的 免疫系統(tǒng)崩潰從而引發(fā)并發(fā)癥。 問(wèn)題 2 中對(duì)四種療法的療效進(jìn)行評(píng)價(jià) 通過(guò)引入治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均改變量等七項(xiàng)指標(biāo)，建立了簡(jiǎn)單評(píng)估模型Ⅰ。 然后在考慮相對(duì)優(yōu)勢(shì)程度的基礎(chǔ)上建立了改進(jìn)后的評(píng)估模型Ⅱ。最后對(duì)各自的結(jié)果進(jìn)行 了比較和分析。1. 模型Ⅰ 根據(jù)題意，我們首先要在接受藥物治療的病例的檢測(cè)結(jié)果中提取出個(gè)體的指標(biāo)，然后給出它的數(shù)學(xué)表示，最后建立基于這種數(shù)學(xué)表示的評(píng)價(jià)藥物療效的方法。 首先用 中的對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。對(duì)于某個(gè)病例，我們認(rèn)為，反映其治療效果的指標(biāo)有以下 7 個(gè)：(1) 經(jīng)過(guò)治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均改變量，它反映療法的全程療效。其計(jì)算方法是 該病例在整個(gè)治療過(guò)程中最后一個(gè)樣本點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 CD4 濃度減去第一個(gè)樣本點(diǎn)所 對(duì)應(yīng)的 CD4 濃度；(2) 經(jīng)過(guò)治療后 CD4 細(xì)胞濃度不下降的人數(shù)比例，它反映療法在治療全程中的有效率。 其計(jì)算方法是將所有最后一個(gè)樣本點(diǎn)的 CD4 濃度不小于第一個(gè)樣本點(diǎn)的病例數(shù)之 和除以所有病例的總數(shù)； (3) 經(jīng)過(guò)治療后 CD4 細(xì)胞濃度的人均周改變量，它反映療法在治療全程中單位時(shí)間的 療效。 其計(jì)算方法是指標(biāo)(1)計(jì)算得到的數(shù)值除以最后一個(gè)樣本點(diǎn)和第一個(gè)樣本點(diǎn) 的時(shí)間間隔； (4) 經(jīng)過(guò)治療后最后兩次檢測(cè)的 CD4 細(xì)胞濃度人均周改變量，它反映病例在測(cè)試治療 末期的病情發(fā)展趨勢(shì)。其計(jì)算方法是該病例在整個(gè)治療過(guò)程中最后一個(gè)樣本點(diǎn)所對(duì) 應(yīng)的 CD4 濃度減去最后第二個(gè)樣本點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 CD4 濃度再除以這兩個(gè)樣本點(diǎn)的時(shí) 間間隔； (5) 經(jīng)過(guò)治療后最后兩次檢測(cè)的 CD4 細(xì)胞不下降的人數(shù)比例，它反映療法在測(cè)試治療 末期的有效率。其計(jì)算方法是將所有最后一個(gè)樣本點(diǎn)的 CD4 濃度不小于最后第二 個(gè)樣本點(diǎn)的病例數(shù)之和除以所有病例的總數(shù)； 本文獲全國(guó)一等獎(jiǎng)，上海一等獎(jiǎng)。 16(6) 經(jīng)過(guò)治療后開始兩次檢測(cè)的 CD4 細(xì)胞人均周改變量，它反映病例在測(cè)試治療初期 的病情發(fā)展趨勢(shì)。其計(jì)算方法是該病例在整個(gè)治療過(guò)程中第二個(gè)樣本點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 CD4 濃度減去第一個(gè)樣本點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 CD4 濃度再除以這兩個(gè)樣本點(diǎn)的時(shí)間間隔； (7) 經(jīng)過(guò)治療后開始兩次檢測(cè)的 CD4 細(xì)胞不下降的人數(shù)比例，它反映療法在測(cè)試治療 初期的有效率。其計(jì)算方法是將所有第二個(gè)樣本點(diǎn)的 CD4 濃度不小于第一個(gè)樣本 點(diǎn)的病例數(shù)之和除以所有病例的總數(shù)。 根據(jù)這七項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于各種療法在各個(gè)感染時(shí)期的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的通過(guò) C++程序?qū)?現(xiàn)（源代碼見(jiàn)附錄）。這些指標(biāo)刻畫了各種療法控制