手性藥物的生物合成(編輯修改稿)
2025-02-10 10:41 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 這些策略也是其他分析技術(shù)如波譜法研究手性識(shí)別的思路 。 ● 結(jié)合高效分離技術(shù) 手性分離原理 1） 手性試劑衍生法 手性消除采用柱前衍生技術(shù) ， 即用光學(xué)純的手性試劑 ，將對(duì)映體衍生成非對(duì)映體復(fù)合物 ， 這些非對(duì)映體復(fù)合物具有不同的理化性質(zhì) ， 便能使用常規(guī)的色譜技術(shù)分離 。 其優(yōu)點(diǎn)是可將手性消除和檢測(cè)衍生反應(yīng)結(jié)合起來 。 除了滿足一般的色譜衍生要求的條件外 ， 還要注意： ? 所用的 衍生劑 應(yīng)盡可能達(dá)到 對(duì)映體純 ； ? 衍生劑 不能選擇性 地與兩種基質(zhì)對(duì)映體反應(yīng)； ? 生成分離性大的穩(wěn)定的非對(duì)映體 。 衍生后兩種非對(duì)映體的檢測(cè)器響應(yīng)可能不同 ， 不宜按歸一化計(jì)算對(duì)映體純度 。 手性試劑 衍生位置應(yīng)靠近對(duì)映體樣品的手性中心 ， 以求獲得最大的分離效果 。 過大的衍生試劑可能會(huì)縮小樣品理化性質(zhì)的差異 ， 造成分離困難 。 作制備用的手性衍生劑要求它的衍生化和去衍生化反應(yīng)都容易進(jìn)行 ， 且總收率要高 ， 生成的非對(duì)映體具有更大的分離性 （ 有利于提高制備量 ） 。 2) 手性色譜 手性色譜的原理 是通過待拆分對(duì)映體與手性固定相之間的 瞬間可逆相互作用 ，根據(jù)形成瞬間締合物的難易程度和穩(wěn)定程度，經(jīng)過多次質(zhì)量交換后，達(dá)到對(duì)映體間的分離。 近年來，高效手性分離技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)致與有機(jī)立體化學(xué)相關(guān)的手性藥物學(xué)、分子生物學(xué)、材料化學(xué)、地球化學(xué)、天然有機(jī)化學(xué)等前沿領(lǐng)域取得許多突破性的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。 衍生法：非對(duì)映體的形成是“固定的、永久的 ” 如果設(shè)法把手性試劑引入固定相，外消旋體樣品流過柱子是否會(huì)形成非對(duì)映體？ 與手性衍生法色譜分析不同 ， 對(duì)映體組成的測(cè)定精度與手性固定相所用的對(duì)映體純度無關(guān) （ 固定相的對(duì)映體純度只影響拆分因子 α的大小 ） 。 手性色譜可以通過兩種方式進(jìn)行： ? 手性固定相法 ? 手性添加劑法 手性拆分原理包括主 客體作用 、 絡(luò)合作用 、 配體交換 、 相分離 、 離子交換等 。 核心是分子手性識(shí)別作用 ， 即對(duì)映體與固定相 （ 或添加劑 ） 間的相互作用涉及到分子立體選擇性 。 三點(diǎn)作用模型 相互作用強(qiáng)，保留長(zhǎng)，后出峰 相互作用弱，保留短，先出峰 基體 (S)選擇子 (R)溶質(zhì) ② ③ ① 基體 (S)溶質(zhì) (S)選擇子 ① ② 手性固定相具有很強(qiáng)的特征性 ， 一個(gè)固定相往往只能拆分一類或幾類對(duì)映體 。 手性色譜的另一個(gè)特點(diǎn)是將 Pirkle型手性固定相的手性變成相反構(gòu)型 ， 可使對(duì)映體洗脫順序顛倒過來 。 研制新的手性固定相 ， 解決不同類型手性化合物的分離是手性色譜發(fā)展的前沿領(lǐng)域 。 過去 100年：拆分約 7000種手性化合物 手性色譜：已拆分近萬種手性化合物 液相色譜中的手性固定相已研制 100多種 手性添加劑法 在液相色譜流動(dòng)相或毛細(xì)管電泳的緩沖溶液中加入 手性添加劑 （ CA） ， CA與對(duì)映體溶質(zhì)通過靜電引力和氫鍵等非共價(jià)鍵結(jié)合方式 ， 形成可逆的不同穩(wěn)定性的非對(duì)映體配合物 ， 在非手性分離器中實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體的分離 。 手性添加劑是一種直接拆分法 ， 其 優(yōu)點(diǎn)在于不需要化學(xué)衍生 ， 也不需要特殊的手性固定相 。 CA必須能提供有效的基團(tuán)和位置以便與溶質(zhì)對(duì)映體形成非對(duì)映的配合物 ， 也必須具有合適的結(jié)構(gòu)以改善分離性能和提高其立體選擇性 。 常見的 CA可分為手性對(duì)離子添加劑 、 手性配位添加劑和環(huán)糊精添加劑 。 TLC分離芳香醇胺對(duì)映體 用 D10樟腦磺酸銨作為手性離子對(duì)試劑添加到流動(dòng)相中 ， 在普通的GF254薄層硅膠板 ( 10cm) 2~4℃展開 ， 拆分拉貝樂爾 (Labarol)和倍他樂克 (Batarock)兩種芳香醇胺藥物對(duì)映體 。 (a)Labarol CH2Cl2CH3OH (67:33)， 含D樟腦磺酸銨 mmol / L (b)Batarock CH2Cl2CH3OH (60:40)， 含D樟腦磺酸銨 mmol / L （ 李高蘭等 ， 色譜 ， 1999 ， 17： 216） a. Labarol b. Batarock HPLC拆分氧氟沙星 國(guó)內(nèi)使用外消旋的 OFLOXCIN,而日本已開發(fā)左旋氧氟沙星 （ LEVOFLOXCIN） ,商品名 Cravit。 6 mmol/L lphen + CuSO4+15%CH3OH () ， ShimPark PREP ODS (20mm 25cm), , 293nm, 15g/L (177。 )OFL NN NOFOC O O H
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