量子化學在藥物設計中的應用(編輯修改稿)
2025-02-04 12:22 本頁面
【文章內容簡介】 法 如 CNDO/ INDO、 NDDO、改進的 MINDO、MNDO以及 AM1和 PM3等 ?雙電子法包括： 忽略微分重疊方法（ NDO: neglect of differential overlap） 修正的 NDO方法 忽略微分重疊方法（ NDO） ? 根據(jù)雙電子積分時忽略程度又分為 ? 全忽略微分重疊方法（ CNDO: plete neglect of differential overlap） ? 間略忽略微分重疊方法（ INDO: intermediate neglect of differential overlap） ? 忽略雙原子微分重疊方法（ NDDO: neglect of diatomic differential overlap) 全略微分重疊 ? 全略微分重疊 (ＣＮＤＯ )，在自洽場計算中，對大量電子排斥作用的積分，采取零微分重疊近似。 CNDO 最簡單的自洽方法，用于計算敞開和封閉體系基態(tài)的電子性質，幾何優(yōu)化和總能量，認為是計算藥物電荷分布的首選方法。 簡略微分重疊 (ＩＮＤＯ ) ? 簡略微分重疊 (ＩＮＤＯ )，保留了全部的單中心微分重疊積分，即除了原來的庫侖積分外，還保留屬于同一原子的交換積分。 INDO改進了某些同一原子的電子間單電子互斥，計算生成熱較合理 CNDO INDO 修正 NDO方法 ? 由于 NDO方法計算分子性質時，難于做到滿意地描述分子的完整性質，如果調節(jié)參數(shù)，使某些性質計算結果接近實驗觀測，那么必然有一些其它性質與實驗偏離遠，即難以兼顧平衡幾何構型、成鍵能力、力常數(shù)、偶概矩等性質。為了改變 NDO方法這種捉襟見履的困境，提出了修正 NDO方法。改良的簡略微分重疊 (ＭＩＮＤＯ )，在ＩＮＤＯ法的基礎上，改進了一些經(jīng)驗參數(shù)的選定。 MNDO ? 較重要的有 MNDO( modified NDO)方法 ? MNDO方法對 NDDO方法所做的修正主要是 ? 采用電荷多極矩作用表示雙中心雙電子積分 ? 引入帶參數(shù)的函數(shù)來表示幾個重要積分 ? 用光譜數(shù)據(jù)對單中心雙電子積分參數(shù)化時部分地考慮了相關能 MNDO特點 ? MNDO方法計算了一系列有機化合物，平衡幾何構型（包括鍵角、鍵長、兩面角）、生成熱、第一電離勢、偶極矩等都取得顯著的成功，與實驗結果符合得很好 MINDO3 ? MINDO3是將 INDO許多相互作用的計算用參數(shù)代替，主要用于有機大分子，特別適用于含硫化合物 ZINDO/1 ? ZINDO/1將 INDO擴展到過渡金屬，用于計算含過渡金屬分子的能量與幾何優(yōu)化 ZINDO/S ? ZINDO/S可用于預測紫外可見光譜 ， 不適用于計算幾何優(yōu)化和分子動力學 。 （四） AM1法 由于 MNDO在一些計算中有明顯的局限性， 1985年 Dewar提出另一種基于 NDDO的方法 ?? AM1（ Austin Model 1）法。 AM1對 MNDO中的核－核排斥函數(shù)（ CRF）進行了修正 用于含有第一周期和第二周期元素的有機分子，不適用于過渡金屬。計算同時含有氮和氧的分子結果好于 MNDO AM1中采用了大量的實驗數(shù)據(jù)來進行參量化，因此與 MNDO相比計算結果有顯著的改進，主要表現(xiàn)為： 1） AM1在氫鍵處理上，明顯優(yōu)于 MNDO。 2） AM1對于反應活化能壘的計算顯著好于 MNDO。 3）對高價磷化合物， AM1的計算與 MNDO相比有一定的改進。 一般 AM1計算出的生成熱值較用 MNDO方法的計算值誤差低約 41％。 （五） PM3法 MNDO－ PM3法（簡稱 PM3, Parametric Method 3） Stewart在 1989年提出的一種基于 MNDO模型的新參量化方法。 PM3法與 AM1法相比有一定的改進，表現(xiàn)在 （ 1） PM3計算出的生成熱誤差要小于 AM1方法； （ 2） PM3在處理高價態(tài)化合物上優(yōu)于 AM1。 AM1和 PM3法是目前應用最廣泛的兩種半經(jīng)驗量化計算方法 缺點：是計算產生的誤差隨意性大，使得結構差異很大的體系依據(jù)半經(jīng)驗計算的結果來進行性質比較時，往往可靠性不高。 優(yōu)點：量子化學半經(jīng)驗計算的優(yōu)點是計算速度快、計算所需的磁盤空間和計算機內存小、計算的體系大； 5 、密度泛函理論 1964年， Hohenberg和 Kohn證明分子基態(tài)的電子能量與其電子密度有關。 一個可與分子軌道理論相提并論、嚴格的非波函數(shù)型量子理論 ?? 密度泛函理論（ Density Functional Theory, DFT） 由于密度泛函理論中融人了統(tǒng)計的思想，不必考慮每個電子的行為，只需算總的電子密度，所以計算量大減。 1998年， DFT的開創(chuàng)性工作 Kohn與另一位著名量子化學家 Pople一道獲得了該年度的諾貝爾化學獎。 167。 QM/MM方法 基本思想是：用量子力學處理感興趣的中心，如酶和底物結合的活性位點，其余部分用經(jīng)典分子力學來處理。 近年來人們發(fā)展了一種量子力學與分子力學結合的方法（ QM/MM方法），該方法既包括了量子力學的精確性，又利用了分子力學的高效性。 二、 量子化學參數(shù)與結構－活性關系 量化計算已成為藥物設計工作者的基本工具之一，其中一個重要的應用是構效關系，即通過量化計算獲得的結構信息來定性或定量地闡述化合物的結構與活性之間的關系，并藉此指導新化合物的設計 1. 量子化學參數(shù) 量子化學參數(shù)，大致可分為電
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