生物電子等排體在藥物設計中的應用(編輯修改稿)
2025-08-31 18:04 本頁面
【文章內容簡介】 S—、—NH—、—CH2—，由于他們的鍵角的相似性導致立體相似性，但疏水性相差較大，因此在化合物結構中相互替代時，生物活性將會發(fā)生變化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C— O— C 鍵的旋轉受到共扼和脂烴取代基的影響 ,脂肪族酸酯以順式占優(yōu)勢,酰胺亦處于類似平面結構,占優(yōu)勢的構型也是順式。因此含有相似結構組份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。如普魯卡因和普魯卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性強，這是因為酯羰基碳原子上的電子云密度最低 ,與受體產(chǎn)生偶極吸引而產(chǎn)生藥效 。哌替啶類似物中多數(shù)均強于哌替啶，只有—S—置換后活性較弱，可能在體內被氧化為亞砜或砜基使極性增加而致[6]。 用—CH2CH2—取代氯丙嗪雜環(huán)中的—S—，得到有價值的抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林，換中的—CH2—再分別用—O—、—S—、—NH—代替，得到系列抗精神病藥物，其中多塞平已經(jīng)用于臨床。氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平 苯氧基代替( 11) 中的芐基( 相當氧取代亞甲基) ,可得到苯醚菊酯。苯醚菊酯在光照下, 在大多數(shù)有機溶劑和無機礦物稀釋劑中穩(wěn)定, 而且活性高、 合成容易。用氯取代苯醚菊酯中的甲基得到氯菊酯。氯菊酯的光穩(wěn)定性比除蟲菊酯和早期合成的除蟲菊酯要高得多[1]。 ( 11) 苯醚菊酯氯菊酯HONG 等人利用生物電子等排原理設計合成了一系列酚妥拉明類似物。用N 原子替換酚妥拉明上與環(huán)相連的C 原子, 合成了化合物和,新化合物對小鼠腎上腺素受體的活性分別是酚妥拉明的1. 6倍和4. 1 倍。 化合物12 R=CH3 化合物13 R=H 酚妥拉明 酚妥拉明類似物 在開鏈結構中三價生物電子等排體應用較少，應用最多的為 —CH=與—N=的環(huán)內互換。例如乙二胺類的抗過敏藥用—CH=代替—N=得到丙胺類化合物，其抗過敏作用比前者有所增強。 用吡啶替換苯芐胺的苯環(huán)可以得到抗組胺藥美吡拉敏。由于吡啶氮原子上的孤對電子能與水形成氫鍵，增加藥物的親水性，從而增加了對抗組胺的活性。將新安替根分子側鏈中的—N=用—CH=代替，苯環(huán)上的用替代而得到的氯苯那敏是一個鎮(zhèn)靜副作用較小的抗組胺藥。 安替根 美吡拉敏 氯苯那敏 吲哚美辛具有極好的抗炎作用，但有嚴重的胃腸道副反應。用—N=C替換—C=C其5—OCH3用—F替換。 將—Cl用CH3SO—取代得舒林酸，有極強的抗炎活性。F原子增強藥效, CH3SO—增加溶解度, 改善藥物動力學性質，抗炎活性顯著。CH3SO也由于—S+—?O鍵的形成構成一個手性中心。
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