刀片集群在分子對接藥物設(shè)計中的應(yīng)用doc(編輯修改稿)
2025-08-11 22:26 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 為配體分子和受體相互作用過程的模擬主要就是參考幾何位點的幾何特征進行的。在DOCK程序中，活性位點的確定通過sphgen程序來完成。DOCK軟件包中sphgen程序生成受體表面所有的凹陷的負像，并對這些負像進行聚類分析。在DOCK程序中，表面點采用了Richards提出的模型。在這些表面點的基礎(chǔ)上，采用sphgen程序生成了負像，它實際上由一些與分子表面點相切的圓球疊加而成。在生成負像的基礎(chǔ)上，就可以進行配體分子和活性口袋之間的匹配。配體也采用一組球集來表示，和負像不同的是，配體所用的球集表示配體所占的空間區(qū)域。如果配體分子能和活性口袋形成比較好的匹配，那么配體的球集一定能和活性口袋中的負像形成好的疊合。配體分子和負像之間的匹配原則是基于配體和受體之間球集的內(nèi)坐標的比較。按照匹配原則得到了配體和受體之間的匹配情況之后，就要通過合理的得分函數(shù)來選擇最優(yōu)的結(jié)果。DOCK提供了多種得分函數(shù)來評價配體和受體之間的結(jié)合情況，包括原子接觸得分以及能量得分。DOCK進行分子對接時，配體分子可以是柔性的。對于柔性的分子，其鍵長和鍵角保持不變，但可旋轉(zhuǎn)二面角是可以發(fā)生變化的。在DOCK中，柔性分子的構(gòu)象變化通過下面的操作實現(xiàn):首先是剛性片斷的確定，然后是構(gòu)象搜索。構(gòu)象搜索采用兩種方法:一種是錨優(yōu)先搜索(anchorfirst search)，第二種方法是同時搜索(simultaneous search)。. AUTODOCKAUTODOCK是Scripps的Olson科研小組開發(fā)的分子對接軟件包，AUTODOCK采用模擬退火和遺傳算法來尋找受體和配體最佳的結(jié)合位置，用半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價受體和配體之間的匹配情況。軟件免費，2007年發(fā)布了Version 4。在AUTODOCK中，配體和受體之間結(jié)合能力采用能量匹配來評價。，能量匹配得分采用簡單的基于AMBER力場的非鍵相互作用能。非鍵相互作用來自于三部分的貢獻:范得華相互作用，氫鍵相互作用，以及靜電相互作用。，AUTODOCK提供了半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價配體和受體之間的能量匹配。在最早的AUTODOCK版本中，作者采用了模擬退火來優(yōu)化配體和受體之間的結(jié)合。，Morris等發(fā)展了一種改良的遺傳算法，即拉馬克遺傳算法(LGA)。測試結(jié)果表明，LGA比傳統(tǒng)的遺傳算法比模擬退火具有更高的效率。在LGA方法中，作者把遺傳算法和局部搜索(local search)結(jié)合在一起，遺傳算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量優(yōu)化。在AUTODOCK中，局部搜索方法是自適應(yīng)的，它可以根據(jù)當前的能量調(diào)節(jié)步長大小。LGA算法引入了拉馬克的遺傳理論，LGA最大的特點就是通過進化映射(developmental mapping)把基因型轉(zhuǎn)化為表現(xiàn)型而實現(xiàn)局部搜索和遺傳算法的結(jié)合?；蛐涂臻g通過遺傳算子突變和交叉來定義；而表現(xiàn)型則通過問題的解來定義，這里表示體系的能量得分。. FiexXFIexX 是德國國家信息技術(shù)研究中心生物信息學算法和科學計算研究室的Matthias Rarey等發(fā)展的分子對接方法，現(xiàn)在己經(jīng)作為SYBYL分子模擬軟件包中的一個模塊實現(xiàn)了商業(yè)化。FIexX中結(jié)合了多種藥物設(shè)計的方法進行配體和受體之間的對接。在FIexX中，配體和受體之間結(jié)合情況的評價采用了類似Bbhm提出的基于半經(jīng)驗方程的自由能評價方法。在FlexX中，分子對接的流程主要分為下面的步驟:(1)核心結(jié)構(gòu)確定對接的第一步為核心片斷(base fragment)的選擇。核心片斷是指能對配體和受體之間相互作用起決定作用的基團，而且核心片斷的構(gòu)象要盡量少一些。核心基團的正確選擇對分子對接的計算結(jié)果有非常重要的影響。因為如果核心基團和受體之間不存在明顯優(yōu)勢的相互作用時，則很難正確預(yù)測正確的結(jié)合模式。隨著核心基團的增加，則核心基團和受體之間的相互作用也會相應(yīng)增強，那么結(jié)合模式準確預(yù)測的機會就會大大增加。因此在選擇核心基團時，核心基團包含的基團要盡量多一些。而且核心基團的構(gòu)象數(shù)要盡量少一些。當核心基團選定以后，就可以把配體分子劃分為多個片斷。(2)核心結(jié)構(gòu)的放置當選擇好了核心基團以后，就要把核心基團放置在活性位點的正確部位。在放置核心基團的時候，F(xiàn)lexX采用了一種形態(tài)聚類算法(pose clustering algorithm)算法)，在這個算法中，一個核心基團可以看作為一個具有明確相互作用點的剛性物體，而受體分子的活性口袋也可以看作為一個具有明確相互作用點的剛性物體。把核心基團放置在活性口袋中的過程就相當于把配體中的二個相互作用點疊合在活性位點的三個相互作用點上(假設(shè)這三個點不共線)。在匹配中，兩個三角形三個頂點所具有的相互作用特征應(yīng)該是符合的，同時三角形對應(yīng)邊長的差別應(yīng)該在一定的范圍內(nèi)。放置核心結(jié)構(gòu)的第一步就是找出所有相匹配的這些三角形，而且對配體的位置進行坐標轉(zhuǎn)化。當所有的轉(zhuǎn)化完成以后，檢查配體是否和受體產(chǎn)生了碰撞，去掉一些不合理的核心結(jié)構(gòu)取向。對
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