【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 CDE SFDA 56 補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)情況分析 ? 藥品持續(xù)研究的需要 藥品研發(fā)并不隨著上市而終結(jié)，補(bǔ)充申請(qǐng)本身即體現(xiàn)這個(gè)持續(xù)的研發(fā)過(guò)程，符合研發(fā)規(guī)律； ? 規(guī)模放大 ? 提高質(zhì)量 ? 新設(shè)備、新技術(shù)、新材料的引入 ? 技術(shù)要求的提高 ? 科學(xué)認(rèn)識(shí)上的不斷進(jìn)步，監(jiān)管部門對(duì)藥品研究技術(shù)要求的不斷提高，促使申報(bào)單位提高藥品質(zhì)量； ? 我國(guó)已上市藥品的基數(shù)大 一 .基本情況 CDE SFDA 57 總體考慮 在依法規(guī)、參照變更研究指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，按照當(dāng)前的認(rèn)識(shí)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行立題審查和技術(shù)評(píng)價(jià)。 平衡歷史、現(xiàn)實(shí)和未來(lái)發(fā)展的關(guān)系 二 .基本考慮 CDE SFDA 58 歷史和現(xiàn)實(shí)： 我國(guó)已上市的藥品文號(hào) 18萬(wàn)個(gè) ? 品種的臨床定位：夕陽(yáng)品種？朝陽(yáng)品種？ 夕陽(yáng)品種的變更申請(qǐng)，需要對(duì)其安全、有效性進(jìn)行必要的立題審查。 ? 品種的批準(zhǔn)時(shí)間：地標(biāo)？國(guó)標(biāo)？當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn) 科學(xué)認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步，對(duì)藥品的質(zhì)控提出更高的要求。部分老舊品種的質(zhì)控水平已不符合當(dāng)前的科學(xué)要求。 有必要在變更申請(qǐng)的同時(shí)進(jìn)行規(guī)范，以符合當(dāng)前的要求。 二 .基本考慮 CDE SFDA 59 未來(lái)的發(fā)展： ? 國(guó)際接軌：“藥品安全‘十二五’規(guī)劃”中，對(duì)藥品質(zhì)量提出了新的要求。 ? 公眾需求：公眾“用好藥、用高質(zhì)量藥”的需求不斷提升。 ? 對(duì)照“十二五”規(guī)劃的要求，并立足發(fā)展的需要，新申請(qǐng)批準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)已在逐步與國(guó)際接軌； ? 補(bǔ)充申請(qǐng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與新申請(qǐng)保持一致。 二 .基本考慮 CDE SFDA 60 補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)的具體考慮 ? 立題審查方面的考慮； ? 變更風(fēng)險(xiǎn)分析的考慮； ? 按照當(dāng)前的技術(shù)要求審評(píng)的考慮； ? 對(duì)比研究選擇原研產(chǎn)品的考慮； 二 .基本考慮 CDE SFDA 61 ? 立題審查方面的考慮 ? 安全性方面的考慮 ? 多組分生化藥注射劑 ? 中西藥復(fù)方注射劑 ? 明確安全性問(wèn)題的品種 ? 有效性方面的考慮 ? 適應(yīng)癥寬泛、缺乏規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的品種 ? 劑型、規(guī)格合理性方面的考慮 二 .基本考慮 CDE SFDA 62 ? 變更風(fēng)險(xiǎn)分析的考慮 針對(duì)變更事項(xiàng)對(duì)于藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性的影響程度進(jìn)行分析。在全面分析的基礎(chǔ)上確定研究與評(píng)價(jià)的關(guān)鍵點(diǎn)。 ? 申請(qǐng)人：變更研究和評(píng)估的主體 ? 監(jiān)管者：進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn) 二 .基本考慮 CDE SFDA 63 ? 按照當(dāng)前的技術(shù)要求審評(píng)的考慮 按照當(dāng)前的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)完善質(zhì)量控制體系 ? 生產(chǎn)過(guò)程控制：工藝研究與驗(yàn)證需符合現(xiàn)行的技術(shù)要求； ? 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按照現(xiàn)行認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)和要求進(jìn)行研究。 ?對(duì)比研究：與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。 二 .基本考慮 CDE SFDA 64 ? 對(duì)比研究選擇原研產(chǎn)品的考慮 仿制藥的變更申請(qǐng)，原則上選擇原研產(chǎn)品作為研究的標(biāo)桿。 ? 歷史的原因，變更前樣品與原研被仿品的差異尚不可知； ? 變更引起藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化，與變更前的樣品進(jìn)行對(duì)比研究的意義有限。 二 .基本考慮 CDE SFDA 65 四、上市后變更研究 指導(dǎo)原則解讀 （一）國(guó)外對(duì)變更的管理 （二）我國(guó)變更研究指導(dǎo)原則簡(jiǎn)介 CDE SFDA 66 （一）國(guó)外對(duì)變更的管理 ? 按變更程度大小進(jìn)行分類管理。 ? 對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的微小變更采用備案方式。 ? 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響。 CDE SFDA 67 歐盟 EMEA對(duì)變更的管理： ?Type I Variation：微小變更 Type IA：只需通知管理當(dāng)局后即可實(shí)施； Type IB：變更通知管理當(dāng)局后等待一定時(shí)間，沒(méi)有反對(duì)意見(jiàn)，才可實(shí)施。 ?Type II Variation ：顯著變更 Type I Variation以外的 ， 需經(jīng)管理當(dāng)局評(píng)價(jià) 、批準(zhǔn)后才能實(shí)施的變更 。 ? Urgent Safety Restrictions：緊急安全限制 涉及對(duì)公眾健康產(chǎn)生威脅采取的緊急變更程序 。 CDE SFDA 68 美國(guó) FDA對(duì)變更的管理： ? Major Change(顯著變更 ) ： 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量 、 純度 、 效價(jià)等可能會(huì)有顯著影響 ， 需要經(jīng)FDA審批 。 ? Moderate Change(中等變更 ) ： ? a Supplement Changes Being Effected in 30 Days （ 30天后生效的變更 ） ：指申請(qǐng)人通知 FDA后 ， FDA在 30天內(nèi)未有異議 ， 申請(qǐng)人則可執(zhí)行； ? a Supplement Changes Being Effected（ 立即生效變更 ） ：指申請(qǐng)自受理日起即可以執(zhí)行 。 ? Minor Change(微小變更 ) ： 只需要在年度報(bào)告 （ annual report） 中詳細(xì)闡述這種變更即可 。 CDE SFDA 69 澳大利亞 TGA對(duì)變更的管理：管理模式與EMEA基本一致 ? A類變更 （ Notification） ： 告知并實(shí)施 。 ? B類變更 （ Selfassessable自我評(píng)估 ） ：按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究 ， 不需要先行審批 ， 變更后 2個(gè)月內(nèi)通知 TGA。 ? C類變更 （ Prior Approval Required） ：執(zhí)行前需要 TGA審批 。 CDE SFDA 70 各國(guó)對(duì)變更管理的共同特點(diǎn)： ? 根據(jù)變更的大小與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，明確企業(yè)的責(zé)任，有效利用監(jiān)管資源。 ? 通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。 ? 對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。 ? 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響。 CDE SFDA 71 ? 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術(shù)要求 。 ? 總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn) 。 ? 結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀 。 ? 變更所帶來(lái)的 “ 風(fēng)險(xiǎn) ” 。 （二）我國(guó)變更研究指導(dǎo)原則簡(jiǎn)介 CDE SFDA 72 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） （ 2022年 7月 SFDA頒布） 目 錄 ? 一、概述 ……………………………………………………………… 2 ? 二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則 …………………… 3 ? 三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 …………………………………………… 7 ? 四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 ……………………15 ? 五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝 ………………………………………24 ? 六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 ………………………………………31 CDE SFDA 73 ? 七、變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ………………………………………………37 ? 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件 ………………………………41 ? 九、變更藥品的包裝材料和容器 ……………………………………44 ? 十、改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地 ………………………………………50 ? 十一、變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變 ? 進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地 …………………………………………54 ? 十二、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 ………………………58 附錄一、藥物溶出 /釋放比較研究基本方法 …………………… 63 附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮 ……………… 72 附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄 ……………………… 75 CDE SFDA 74 SFDA發(fā)布的 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 （ 一 ） 》 按照變更程度 分為 I、 II、 III類變更： ? I類變更：微小變更 ， 風(fēng)險(xiǎn)小 。 在設(shè)定前提條件下的變化 ， 對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響 。 CDE SFDA 75 規(guī)格變更的分類 ? I類變更：包裝規(guī)格的變更。 只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。包裝規(guī)格的變更一般應(yīng)有助于臨床用藥的方便。 前提條件： ，臨床用法用量等未發(fā)生改變。 化。 一般不需進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。 CDE SFDA 76 ?II類變更：中度變更 ， 有一定的風(fēng)險(xiǎn) 。 在限度條件下 ， 對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí) ， 且通過(guò)一定的 （ 藥學(xué) ） 研究工作可以排除風(fēng)險(xiǎn) 。 CDE SFDA 77 規(guī)格變更的分類 II類