【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 通常情況下，每種規(guī)格、每種 ? 內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥 ? 品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。 ? 第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝 ? 產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管 ? 理部門審查。 ? 待側(cè)樣品一實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的所有樣品 :各個(gè)產(chǎn)品和中間體、原輔料和包材的抽取的樣品及其留樣和穩(wěn)定性考察樣品 ? 樣品的管理程序 取樣 →登記并編號(hào) ↓→ ? 保存 ? 分發(fā) →檢驗(yàn) ↓→留樣 ↓ ? 保存 處置 ? 取樣 ? 1人員 ? 2方法 ? 3環(huán)境 ? 4取樣器具 ? 5放置樣品的容器 ? 留樣 1，每批均應(yīng)有留樣 。成品為市售包裝，原料藥可模擬包裝；應(yīng)有代表性 ? 2，數(shù)量 :成品為全檢量的兩倍 。物料應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn) ? 3，存儲(chǔ)條件 :成品按注冊(cè)批準(zhǔn)條件，放置有效期后一年；物料按規(guī)定條件 ? 4，記錄 :應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗(yàn)記錄 ? 5，留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司授權(quán)部門批準(zhǔn) ? 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察 :是上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察。產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性，商業(yè)化生產(chǎn)后需要繼續(xù)證明產(chǎn)品有效期內(nèi)的質(zhì)量 ? 留樣、穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)比 ? 穩(wěn)定性考察的樣品壞境的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的包裝的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的樣品數(shù)量的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察時(shí)間的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察項(xiàng)目的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察結(jié)論的符合性 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)的規(guī)范性管理與操作 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品，特別是重點(diǎn)考察樣品應(yīng)有足夠的樣品數(shù)量 。 ? 包裝要符合規(guī)定 。 ? 穩(wěn)定性考察的樣品環(huán)境應(yīng)符合要求，應(yīng)按該藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行留樣考察。 ? 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察的項(xiàng)目應(yīng)按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行 (片劑、膠囊應(yīng)考察：外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量。原料應(yīng)考察 :外觀、熔點(diǎn)、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量。注射液應(yīng)考察 :外觀、 PH、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、無菌、含量。 ) ? 試劑、試藥、試液、標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液的符合性 ? 外觀性狀 (顏色、澄清度 )的符合性 ? 瓶簽信息的正確性和完整性 ? 配置方法的正確性 ? 存儲(chǔ)裝置和環(huán)境的正確性、符合性 ? 有效期的科學(xué)性和合理性 ? 有毒有害 (劇毒、易爆、強(qiáng)氧化、強(qiáng)腐蝕）試劑、試藥、試液的存儲(chǔ)、保管、使用的符合性 ? 標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液配置方法和標(biāo)化記錄的正確性和完整性 標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)化、配制、儲(chǔ)藏和使用 ? 除另有規(guī)定外，用于國(guó)家局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中所用到的標(biāo)準(zhǔn)滴定液必須以中國(guó)藥典附錄規(guī)定的方法進(jìn)行配制、標(biāo)化。另有規(guī)定是指標(biāo)準(zhǔn)的各論中詳細(xì)標(biāo)明的方法或指定的參考方法。 ? 用于配置標(biāo)準(zhǔn)滴定液的溶液應(yīng)采用分析純以上級(jí)別的化學(xué)試劑，而用于標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)滴定液的基準(zhǔn)物應(yīng)該是具備由國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局或國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證書的基準(zhǔn)試劑或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) ? 當(dāng)配置的標(biāo)準(zhǔn)滴定液按規(guī)定的方法不必標(biāo)定時(shí)，用于配置標(biāo)準(zhǔn)滴定液的溶質(zhì)應(yīng)采用具備由國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局或國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證書的基準(zhǔn)試劑或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，稱樣和溶解、稀釋必須精密、準(zhǔn)確。 F值應(yīng)是標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的稱樣量與實(shí)際準(zhǔn)確的稱樣量之比。 ? 標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)定必須是雙人以上進(jìn)行配置、標(biāo)定和復(fù)核標(biāo)定。一般標(biāo)定三分以上，復(fù)核標(biāo)定三分以上，并根據(jù)標(biāo)定方法的誤差規(guī)定個(gè)人的三分間和兩人的六分間的 F值的 RSD的限度。 F值的規(guī)定范圍應(yīng)為 ? 標(biāo)準(zhǔn)滴定液的有效期一般為三個(gè)月。超過效期后應(yīng)重新配置、標(biāo)定和復(fù)核標(biāo)定，如果剩余的過期標(biāo)準(zhǔn)滴定液量較多，可不必重新配置，但必須按標(biāo)定程序進(jìn)行標(biāo)定和復(fù)核標(biāo)定， RSD的限度。 F值的規(guī)定范圍應(yīng)同上 ? 標(biāo)準(zhǔn)滴定液的配置和儲(chǔ)藏條件應(yīng)該科學(xué)、合理。裝置應(yīng)具備遮光、密閉，陰涼，特別是高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的裝置 (這些裝置是非常重 ? 要的，否則這些標(biāo)準(zhǔn)滴定液的有效期就不一定“有效”了 ) ? 硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液必須取放置一個(gè)月以上的硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液進(jìn)行標(biāo)定。 標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)簽 (瓶簽 )與標(biāo)定記錄 ? 在瓶簽應(yīng)有的信息是 :標(biāo)準(zhǔn)滴定液的名稱和標(biāo)示摩爾濃度、標(biāo)定的 F值、配制日期、配置時(shí)溫度、標(biāo)化日期、 復(fù)核日期、配制人、標(biāo)化人、復(fù)核人、 ? 有效期。 ? 標(biāo)定記錄必須詳細(xì)可追溯，除以上信息外還應(yīng)記錄標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源、批號(hào)，干燥條件、精密的稱樣量、定量稀釋體積、滴定管編號(hào)及量程，準(zhǔn)確記錄消耗標(biāo)定和復(fù)核標(biāo)定各分體積和空白液的體積，計(jì)算公式，計(jì)算結(jié)果及相應(yīng)的 RSD ? 標(biāo)準(zhǔn)試液、試劑試液配制、儲(chǔ)藏、標(biāo)簽和 ? 使用 ? 試劑、試液應(yīng)注意正確的儲(chǔ)藏條件 (有的應(yīng)置于冰箱中保存的，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等；有的應(yīng)進(jìn)行水封液面的如溴液；有的應(yīng)避光、陰涼保存；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑應(yīng)有防護(hù)措施，如應(yīng)放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并應(yīng)置于試劑架底層） ? 對(duì)配制試液的效期的規(guī)定要科學(xué)合理 (有機(jī)試液、不穩(wěn)定的試液效期應(yīng)短點(diǎn)，而無機(jī)試液可適當(dāng)長(zhǎng)點(diǎn)，在容器密封性能好的情況下可一年 )。按藥典的要求需臨用新配制的試液應(yīng)及時(shí)新鮮配制，不得使用過期的試液。 ? 標(biāo)準(zhǔn)試液、試劑試液配制應(yīng)嚴(yán)格按藥典或標(biāo)準(zhǔn)各論規(guī)定配置，不得進(jìn)行任何簡(jiǎn)化和改變。 ? 標(biāo)準(zhǔn)試液、試劑試液標(biāo)簽應(yīng)正確標(biāo)注，按藥典或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)配制的試液，應(yīng)采用藥典或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的名稱，不得擅自更改 ? 按藥典附錄配制的試液可不必表明濃度和溶劑，除此之外，標(biāo)準(zhǔn)試液、試劑試液標(biāo)簽應(yīng)正確標(biāo)注濃度和溶劑。任何標(biāo)準(zhǔn)試液、試劑試液標(biāo)簽應(yīng)正確標(biāo)注配置時(shí)間、有效期。 ? 毒劇品的保管和領(lǐng)用 :屬于毒劇品 (包括危險(xiǎn)級(jí)的易爆品 )的試劑、試液必須置于保險(xiǎn)箱內(nèi)，由雙人雙鎖保管，并應(yīng)實(shí)施嚴(yán)密的領(lǐng)用登記制度。領(lǐng)用登記本上應(yīng)記錄入領(lǐng)用人、使用目的、審核批準(zhǔn)人、發(fā)放人、發(fā)放量、剩余量、發(fā)放日期。 ? 應(yīng)建立對(duì)毒麻劇品的實(shí)驗(yàn)剩余、殘留及意外泄露、倒反等處理和緊急處理措施并建立程序文件發(fā)放到各個(gè)實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所和人員 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、工作對(duì)照品、菌種的符 ? 合性 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品管理的符合性 ? 來源性和有效性的符合性 ? 存儲(chǔ)環(huán)境的符合性 ? 實(shí)物和臺(tái)帳的符合性 ? 實(shí)際的數(shù)量與日常檢驗(yàn)的需求量的符合性 ? 工作對(duì)照品管理的符合性 ? 瓶簽信息的正確性和完整性 ? 來源性和有效性的符合性 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、工作對(duì)照品的分類及使用范圍和權(quán)限 ? 用于藥品檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品應(yīng)來源于中檢所、USP、 EP、 BP和 JP。 可在國(guó)內(nèi)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)用于藥品的檢 驗(yàn) 和仲裁 ? 工作對(duì)服品 按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，凡目前國(guó)家沒有建立的，暫由省級(jí)藥檢所標(biāo)定?？稍趪?guó)內(nèi)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)用于藥品的檢驗(yàn) . ? 由于標(biāo)準(zhǔn)品價(jià)格昂貴，而企業(yè)常年檢驗(yàn)使用量大。企業(yè)可以以中檢所、 USP、 EP、 BP和 JP的標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)比標(biāo)化部分工作對(duì)照品供企業(yè)內(nèi)部使用。但必須有詳細(xì)的標(biāo)化記錄，標(biāo)化的方法應(yīng)正確，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可溯源，并有詳細(xì)的復(fù)核及期間核查程序，均應(yīng)有 SOP等文件支持。 企業(yè)自行標(biāo)化應(yīng)關(guān)注 可朔源性 (必須有上級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返乃吩幢葘?duì) ) 標(biāo)化方法的科學(xué)性和合理性 標(biāo)化記錄的正確性和完整性 標(biāo)化結(jié)果統(tǒng)計(jì)的正確性及與實(shí)樣瓶簽信息的相符性 有效期與復(fù)驗(yàn)期制定的科學(xué)性和合理性 ? 各類標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照品的儲(chǔ)藏和使用效期 ? 化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品的對(duì)照品應(yīng)按說明書儲(chǔ)藏 ? 若說明書未注明儲(chǔ)藏條件的，抗生素、生化藥品的對(duì)照品一般應(yīng)放置于 5℃ 以下 。化學(xué)藥品的對(duì)照品可參照其藥典原料藥標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行相應(yīng)的儲(chǔ)藏 。 ? 各類對(duì)服品開啟后的儲(chǔ)藏與使用 ? 化學(xué)藥品、生化、抗生素的對(duì)照品若是充氮保存的對(duì)照品則一律開封后一次性使用； ? 而未充氮保存的生化、抗生素對(duì)照品在開啟取樣的同時(shí)把剩余的立即轉(zhuǎn)移至另一干燥的小體積的容器內(nèi)進(jìn)行密封，置于干燥冷藏處，只要處理的迅速產(chǎn)密，仍可繼續(xù)使用。 ? 未充氮保存化學(xué)對(duì)照品一般在使用前要進(jìn)行干燥的，在開啟使用后，只要重新擰緊瓶蓋即可，但如果標(biāo)簽上標(biāo)明水分的，表明使用前不再進(jìn)行干燥而是以標(biāo)簽上的水分進(jìn)行折算的，則要同生化、 抗生素的對(duì)照品同法操作 ? 各類對(duì)照品的使用效期 ? 各個(gè)對(duì)照品有效期可以以其所附的說明書為依據(jù) ? 抗生素對(duì)照品凡己有新的批號(hào)，則老的批號(hào)廢止 ? 化學(xué)藥品的對(duì)照品應(yīng)具體情況具體把握 ? 對(duì)配制成溶液狀的對(duì)照品溶液的管理與使用 ? 濃度較低的對(duì)照品溶液，一般一次性使用。 ? 如果要想把濃度高的對(duì)照品儲(chǔ)備各液延長(zhǎng)使用時(shí)間，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行溶液的穩(wěn)定性考察（注意考察條件），根據(jù)考察結(jié)果而定。儲(chǔ)藏時(shí)注意密封、冷藏 (但不能結(jié)冰 )。但諾是對(duì)照品儲(chǔ)備液中含易揮發(fā)的溶劑，則不宜久置（反復(fù)開啟易改變濃度 ) ? 應(yīng)對(duì)照品的使用目的結(jié)合對(duì)照品儲(chǔ)備液穩(wěn)定性考察的結(jié)果，指定有效期：用于定性分析 (鑒別）的對(duì)照品儲(chǔ)備液諾略有降解一般情況可繼續(xù)使用；用于定量分析的對(duì)照品儲(chǔ)備液不得有降解，否則不可繼續(xù)使用。 ? 菌種管理的符合性 ? 菌種瓶簽信息的正確 ? 菌種來源性和有效性的符合性 ? 菌種傳代的次數(shù)、間隔時(shí)間和方法的符合性 ? 菌種儲(chǔ)藏裝置及環(huán)境的符合性 ? 菌種種類及數(shù)量與臺(tái)帳的相符性及與實(shí)際日常檢驗(yàn)量的相符性 ? 廢棄菌種的滅活 (包括日常菌檢實(shí)驗(yàn)中陽(yáng)性菌的廢棄物）的方法及記錄的符合性 ? 菌種一般傳 5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第 0代算起，既總傳代次數(shù)為 5次（從省所購(gòu)買的斜面己經(jīng)是第二代）。菌種傳代應(yīng)有詳細(xì)的記錄 (來源、時(shí)間、數(shù)量） ? 培養(yǎng)基 ? 來源的符合性 ? 對(duì)已開啟的培養(yǎng)基的儲(chǔ)存環(huán)境及期效的符合性 ? 培養(yǎng)基的靈敏度實(shí)驗(yàn)方法及操作判斷的符合性 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第四大要素 :環(huán)境 ? 第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分 ? 開。 ? 第六十四條 實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣 ? 品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。 ? 第六十五條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾。 ? 第六十六條 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家的有關(guān)要求。 ? 第六十七條 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)當(dāng)符合國(guó)