【文章內(nèi)容簡介】 通常情況下，每種規(guī)格、每種 ? 內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)。 ? 第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥 ? 品應(yīng)當列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。 ? 第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝 ? 產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當有書面協(xié)議，且均應(yīng)當保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管 ? 理部門審查。 ? 待側(cè)樣品一實驗室檢驗的所有樣品 :各個產(chǎn)品和中間體、原輔料和包材的抽取的樣品及其留樣和穩(wěn)定性考察樣品 ? 樣品的管理程序 取樣 →登記并編號 ↓→ ? 保存 ? 分發(fā) →檢驗 ↓→留樣 ↓ ? 保存 處置 ? 取樣 ? 1人員 ? 2方法 ? 3環(huán)境 ? 4取樣器具 ? 5放置樣品的容器 ? 留樣 1，每批均應(yīng)有留樣 。成品為市售包裝，原料藥可模擬包裝；應(yīng)有代表性 ? 2，數(shù)量 :成品為全檢量的兩倍 。物料應(yīng)至少足夠進行鑒別檢驗 ? 3，存儲條件 :成品按注冊批準條件，放置有效期后一年；物料按規(guī)定條件 ? 4，記錄 :應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗記錄 ? 5，留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司授權(quán)部門批準 ? 穩(wěn)定性實驗 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察 :是上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察。產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性，商業(yè)化生產(chǎn)后需要繼續(xù)證明產(chǎn)品有效期內(nèi)的質(zhì)量 ? 留樣、穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察對比 ? 穩(wěn)定性考察的樣品壞境的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的包裝的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的樣品數(shù)量的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察時間的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察項目的符合性 ? 穩(wěn)定性考察的樣品的考察結(jié)論的符合性 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察實驗的規(guī)范性管理與操作 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品，特別是重點考察樣品應(yīng)有足夠的樣品數(shù)量 。 ? 包裝要符合規(guī)定 。 ? 穩(wěn)定性考察的樣品環(huán)境應(yīng)符合要求，應(yīng)按該藥品標準中規(guī)定的儲藏條件進行留樣考察。 ? 穩(wěn)定性重點考察的項目應(yīng)按藥典的穩(wěn)定性指導原則進行 (片劑、膠囊應(yīng)考察：外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量。原料應(yīng)考察 :外觀、熔點、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量。注射液應(yīng)考察 :外觀、 PH、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、無菌、含量。 ) ? 試劑、試藥、試液、標準溶液、標準滴定液的符合性 ? 外觀性狀 (顏色、澄清度 )的符合性 ? 瓶簽信息的正確性和完整性 ? 配置方法的正確性 ? 存儲裝置和環(huán)境的正確性、符合性 ? 有效期的科學性和合理性 ? 有毒有害 (劇毒、易爆、強氧化、強腐蝕）試劑、試藥、試液的存儲、保管、使用的符合性 ? 標準溶液、標準滴定液配置方法和標化記錄的正確性和完整性 標準滴定液的標化、配制、儲藏和使用 ? 除另有規(guī)定外，用于國家局頒布的藥品標準檢驗中所用到的標準滴定液必須以中國藥典附錄規(guī)定的方法進行配制、標化。另有規(guī)定是指標準的各論中詳細標明的方法或指定的參考方法。 ? 用于配置標準滴定液的溶液應(yīng)采用分析純以上級別的化學試劑，而用于標定標準滴定液的基準物應(yīng)該是具備由國家技術(shù)監(jiān)督局或國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質(zhì)證書的基準試劑或標準物質(zhì) ? 當配置的標準滴定液按規(guī)定的方法不必標定時，用于配置標準滴定液的溶質(zhì)應(yīng)采用具備由國家技術(shù)監(jiān)督局或國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質(zhì)證書的基準試劑或標準物質(zhì)，稱樣和溶解、稀釋必須精密、準確。 F值應(yīng)是標準規(guī)定的稱樣量與實際準確的稱樣量之比。 ? 標準滴定液的標定必須是雙人以上進行配置、標定和復核標定。一般標定三分以上，復核標定三分以上，并根據(jù)標定方法的誤差規(guī)定個人的三分間和兩人的六分間的 F值的 RSD的限度。 F值的規(guī)定范圍應(yīng)為 ? 標準滴定液的有效期一般為三個月。超過效期后應(yīng)重新配置、標定和復核標定，如果剩余的過期標準滴定液量較多，可不必重新配置，但必須按標定程序進行標定和復核標定， RSD的限度。 F值的規(guī)定范圍應(yīng)同上 ? 標準滴定液的配置和儲藏條件應(yīng)該科學、合理。裝置應(yīng)具備遮光、密閉，陰涼，特別是高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的裝置 (這些裝置是非常重 ? 要的，否則這些標準滴定液的有效期就不一定“有效”了 ) ? 硫代硫酸鈉標準滴定液必須取放置一個月以上的硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液進行標定。 標準滴定液的標簽 (瓶簽 )與標定記錄 ? 在瓶簽應(yīng)有的信息是 :標準滴定液的名稱和標示摩爾濃度、標定的 F值、配制日期、配置時溫度、標化日期、 復核日期、配制人、標化人、復核人、 ? 有效期。 ? 標定記錄必須詳細可追溯，除以上信息外還應(yīng)記錄標準物質(zhì)的來源、批號，干燥條件、精密的稱樣量、定量稀釋體積、滴定管編號及量程，準確記錄消耗標定和復核標定各分體積和空白液的體積，計算公式，計算結(jié)果及相應(yīng)的 RSD ? 標準試液、試劑試液配制、儲藏、標簽和 ? 使用 ? 試劑、試液應(yīng)注意正確的儲藏條件 (有的應(yīng)置于冰箱中保存的，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等；有的應(yīng)進行水封液面的如溴液；有的應(yīng)避光、陰涼保存；強酸、強氧化液體試劑應(yīng)有防護措施，如應(yīng)放置在有沙土保護、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并應(yīng)置于試劑架底層） ? 對配制試液的效期的規(guī)定要科學合理 (有機試液、不穩(wěn)定的試液效期應(yīng)短點，而無機試液可適當長點，在容器密封性能好的情況下可一年 )。按藥典的要求需臨用新配制的試液應(yīng)及時新鮮配制，不得使用過期的試液。 ? 標準試液、試劑試液配制應(yīng)嚴格按藥典或標準各論規(guī)定配置，不得進行任何簡化和改變。 ? 標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注，按藥典或相應(yīng)的標準配制的試液，應(yīng)采用藥典或相應(yīng)的標準所規(guī)定的名稱，不得擅自更改 ? 按藥典附錄配制的試液可不必表明濃度和溶劑，除此之外，標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注濃度和溶劑。任何標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注配置時間、有效期。 ? 毒劇品的保管和領(lǐng)用 :屬于毒劇品 (包括危險級的易爆品 )的試劑、試液必須置于保險箱內(nèi)，由雙人雙鎖保管，并應(yīng)實施嚴密的領(lǐng)用登記制度。領(lǐng)用登記本上應(yīng)記錄入領(lǐng)用人、使用目的、審核批準人、發(fā)放人、發(fā)放量、剩余量、發(fā)放日期。 ? 應(yīng)建立對毒麻劇品的實驗剩余、殘留及意外泄露、倒反等處理和緊急處理措施并建立程序文件發(fā)放到各個實驗場所和人員 ? 標準品、對照品、工作對照品、菌種的符 ? 合性 ? 標準品、對照品管理的符合性 ? 來源性和有效性的符合性 ? 存儲環(huán)境的符合性 ? 實物和臺帳的符合性 ? 實際的數(shù)量與日常檢驗的需求量的符合性 ? 工作對照品管理的符合性 ? 瓶簽信息的正確性和完整性 ? 來源性和有效性的符合性 ? 標準品、對照品、工作對照品的分類及使用范圍和權(quán)限 ? 用于藥品檢驗的標準品、對照品應(yīng)來源于中檢所、USP、 EP、 BP和 JP。 可在國內(nèi)的檢驗機構(gòu)用于藥品的檢 驗 和仲裁 ? 工作對服品 按國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，凡目前國家沒有建立的，暫由省級藥檢所標定。可在國內(nèi)的檢驗機構(gòu)用于藥品的檢驗 . ? 由于標準品價格昂貴，而企業(yè)常年檢驗使用量大。企業(yè)可以以中檢所、 USP、 EP、 BP和 JP的標準品為對比標化部分工作對照品供企業(yè)內(nèi)部使用。但必須有詳細的標化記錄，標化的方法應(yīng)正確，標準物質(zhì)可溯源，并有詳細的復核及期間核查程序，均應(yīng)有 SOP等文件支持。 企業(yè)自行標化應(yīng)關(guān)注 可朔源性 (必須有上級標準品或?qū)φ掌返乃吩幢葘?) 標化方法的科學性和合理性 標化記錄的正確性和完整性 標化結(jié)果統(tǒng)計的正確性及與實樣瓶簽信息的相符性 有效期與復驗期制定的科學性和合理性 ? 各類標準品對照品的儲藏和使用效期 ? 化學藥品、抗生素、生化藥品的對照品應(yīng)按說明書儲藏 ? 若說明書未注明儲藏條件的，抗生素、生化藥品的對照品一般應(yīng)放置于 5℃ 以下 ?；瘜W藥品的對照品可參照其藥典原料藥標準項下的儲藏條件進行相應(yīng)的儲藏 。 ? 各類對服品開啟后的儲藏與使用 ? 化學藥品、生化、抗生素的對照品若是充氮保存的對照品則一律開封后一次性使用； ? 而未充氮保存的生化、抗生素對照品在開啟取樣的同時把剩余的立即轉(zhuǎn)移至另一干燥的小體積的容器內(nèi)進行密封，置于干燥冷藏處，只要處理的迅速產(chǎn)密，仍可繼續(xù)使用。 ? 未充氮保存化學對照品一般在使用前要進行干燥的，在開啟使用后，只要重新擰緊瓶蓋即可，但如果標簽上標明水分的，表明使用前不再進行干燥而是以標簽上的水分進行折算的，則要同生化、 抗生素的對照品同法操作 ? 各類對照品的使用效期 ? 各個對照品有效期可以以其所附的說明書為依據(jù) ? 抗生素對照品凡己有新的批號，則老的批號廢止 ? 化學藥品的對照品應(yīng)具體情況具體把握 ? 對配制成溶液狀的對照品溶液的管理與使用 ? 濃度較低的對照品溶液，一般一次性使用。 ? 如果要想把濃度高的對照品儲備各液延長使用時間，則應(yīng)對其進行溶液的穩(wěn)定性考察（注意考察條件），根據(jù)考察結(jié)果而定。儲藏時注意密封、冷藏 (但不能結(jié)冰 )。但諾是對照品儲備液中含易揮發(fā)的溶劑，則不宜久置（反復開啟易改變濃度 ) ? 應(yīng)對照品的使用目的結(jié)合對照品儲備液穩(wěn)定性考察的結(jié)果，指定有效期：用于定性分析 (鑒別）的對照品儲備液諾略有降解一般情況可繼續(xù)使用；用于定量分析的對照品儲備液不得有降解，否則不可繼續(xù)使用。 ? 菌種管理的符合性 ? 菌種瓶簽信息的正確 ? 菌種來源性和有效性的符合性 ? 菌種傳代的次數(shù)、間隔時間和方法的符合性 ? 菌種儲藏裝置及環(huán)境的符合性 ? 菌種種類及數(shù)量與臺帳的相符性及與實際日常檢驗量的相符性 ? 廢棄菌種的滅活 (包括日常菌檢實驗中陽性菌的廢棄物）的方法及記錄的符合性 ? 菌種一般傳 5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第 0代算起，既總傳代次數(shù)為 5次（從省所購買的斜面己經(jīng)是第二代）。菌種傳代應(yīng)有詳細的記錄 (來源、時間、數(shù)量） ? 培養(yǎng)基 ? 來源的符合性 ? 對已開啟的培養(yǎng)基的儲存環(huán)境及期效的符合性 ? 培養(yǎng)基的靈敏度實驗方法及操作判斷的符合性 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第四大要素 :環(huán)境 ? 第六十三條 質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當彼此分 ? 開。 ? 第六十四條 實驗室的設(shè)計應(yīng)當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當有足夠的區(qū)域用于樣 ? 品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。 ? 第六十五條 必要時，應(yīng)當設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。 ? 第六十六條 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應(yīng)當符合國家的有關(guān)要求。 ? 第六十七條 實驗動物房應(yīng)當與其他區(qū)域嚴格分開，其設(shè)計、建造應(yīng)當符合國