【文章內(nèi)容簡介】 考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設(shè)備或設(shè)施應(yīng)進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)、驗(yàn)證并維護(hù) 。第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（一） 每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量 藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法， 可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；（三）檢驗(yàn)方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的 《 中華人民共和國藥典》 規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八） 檢驗(yàn)項(xiàng)目 ，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。? 每次考察都要有方案，不能以 SOP替代考察方案? 考察方案應(yīng)盡可能考慮周全– 同品種不同 規(guī)格、 不同 生產(chǎn)批量 應(yīng)分別考察– 每個(gè)產(chǎn)品的考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)– 穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法 可以不同于成品的檢驗(yàn)方法– 不同的 容器密封系統(tǒng) 對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響不同? 考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)穩(wěn)定性考察留樣的原則⑴ 第一年生產(chǎn)的三批驗(yàn)證產(chǎn)品。⑵ 生產(chǎn)第二年起各年的產(chǎn)品。⑶ 改變?cè)?，主要輔料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)廠家、改變內(nèi)包裝材料材質(zhì)及改變關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，均應(yīng)留樣三批。⑷ 改變制劑車間內(nèi)的生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備和批量時(shí)，應(yīng)結(jié)合驗(yàn)證草案或變更控制的要求安排穩(wěn)定性試驗(yàn)。⑸ 可能受到特殊災(zāi)情（如火災(zāi)、水災(zāi)等）影響的產(chǎn)品。、項(xiàng)目：㈠因中國氣候帶屬于低溫高濕（二類地區(qū)）的特點(diǎn)可采相應(yīng)的試驗(yàn)條件與取樣頻率。㈡ 對(duì)有注冊(cè)要求的項(xiàng)目，取樣應(yīng)全項(xiàng)考察。㈢對(duì)無注冊(cè)要求的項(xiàng)目，取樣頻率可按照矩陣簡化取樣方案實(shí)施削減批次的考察。? ：? 試驗(yàn)?zāi)康? 產(chǎn)品信息描述：包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號(hào)、規(guī)格、包裝形式、處方號(hào)效期等；? 樣品貯藏條件（包括溫度、相對(duì)濕度）、試驗(yàn)開始時(shí)間、考察周期；? 檢驗(yàn)項(xiàng)目、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號(hào)、限度要求；? 各取樣點(diǎn)的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，需以表格形式提交；? 試驗(yàn)結(jié)果分析及初步結(jié)論。第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 新增條款 ? 考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則： 一范圍：涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格 一數(shù)量：至少一個(gè)批次 ? 要求每種規(guī)格、 每種內(nèi)包裝形式 的藥品，至少每年應(yīng)考察一個(gè) 批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 檢驗(yàn)頻次：參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要。第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察 。? 新增條款? 偏差、變更等特殊情況應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。? 無法確信產(chǎn)品質(zhì)量趨勢的特殊情況需要增加穩(wěn)定性試驗(yàn)批次。? 重新加工、返工或回收的批次應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。 第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。? 新增條款? 提出對(duì)質(zhì)量受權(quán)人的要求。? 提出委托檢驗(yàn)或外包的要求。? 提出穩(wěn)定性考察結(jié)果內(nèi)部信息交流的控制要求。? 穩(wěn)定性考察結(jié)果包括穩(wěn)定性考察報(bào)告、穩(wěn)定性考察失敗檢測信息等內(nèi)容。第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對(duì) 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢 進(jìn)行調(diào)查。對(duì) 任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢 ，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì) 已上市藥品造成影響 ，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施 召回 ，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。? 新增條款? 發(fā)生質(zhì)量異常情況的處理： 一調(diào)查原因 一評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告結(jié)果 一必要時(shí)考慮主動(dòng)召回 產(chǎn)品召回程序： 第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告。? 新增條款? 總結(jié)報(bào)告： — 階段性報(bào)告 — 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一 — 考察完成后的總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告： —— 報(bào)告 、橫向的分析報(bào)告第四節(jié) 變更控制變更控制：：申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)、執(zhí)行 4個(gè)技術(shù)要求： ① 確定變更內(nèi)容、分類 ② 執(zhí)行人 ③ 目標(biāo) ④ 時(shí)間變更的發(fā)起 ： 研發(fā)、糾正與預(yù)防措施；過程控制；審計(jì)結(jié)果；風(fēng)險(xiǎn)管理；創(chuàng)新變更控制管理專人 ：⑴ 變更申請(qǐng)人⑵ 變更實(shí)施人⑶ 質(zhì)量管理部門變更項(xiàng)目協(xié)調(diào)人⑷ 變更控制系統(tǒng)負(fù)責(zé)人⑸ 質(zhì)量部系統(tǒng)負(fù)責(zé)人⑹ 變更評(píng)估小組變更控制的范圍? 產(chǎn)品的上市與撤市? 廠房設(shè)施、布局? 公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng)? 工藝設(shè)備? 原輔料、包裝材料及其供應(yīng)商? 標(biāo)準(zhǔn)與分析方法? 工藝及關(guān)鍵參數(shù)? 清潔規(guī)程? 與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等? 計(jì)算機(jī)軟硬件? 影響法規(guī)注冊(cè)、備案文件的變更等等變更評(píng)估項(xiàng)目（以工藝為例）— 培訓(xùn) ●GMP — 文件 — 工藝驗(yàn)證 ●管理 /操作程序 ●驗(yàn)證草案 ●BOM ●驗(yàn)證報(bào)告 ●工藝路線數(shù)據(jù)表 ●驗(yàn)證批數(shù) ●處方 ●再驗(yàn)證 ●BPR — 清潔驗(yàn)證 — 制劑部分 ●驗(yàn)證草案 — 灌裝部分 ●驗(yàn)證報(bào)告 — 清潔部分 ●驗(yàn)證批數(shù) — 包裝部分 ●再驗(yàn)證 — 檢查部分 — 穩(wěn)定性研究 — PIC 部分 ●加速穩(wěn)定性考察 ●物料平衡 ●長期穩(wěn)定性考察變更評(píng)估項(xiàng)目（以工藝為例）●ERP數(shù)據(jù)的更新 ● 物料— 庫房信息 — 影響到相關(guān)產(chǎn)品—QC 信息 — 涉及到委托加工方● 物料清單 — 涉及到委托人實(shí)驗(yàn)室●設(shè)備清單 — 升級(jí)或起草質(zhì)量協(xié)議 — 創(chuàng)建新的物料代碼 — 影響到供應(yīng)商 ●法規(guī) — 相關(guān)信息和支持文件備案 — 審批后執(zhí)行變更評(píng)估項(xiàng)目（以實(shí)驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）●人員 ●實(shí)驗(yàn)室設(shè)備— 實(shí)施培訓(xùn) — 需新的設(shè)備●文件 — 設(shè)備需要驗(yàn)證、校驗(yàn)— 影響的程序— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ●分析— 需新標(biāo)準(zhǔn)的說明 — 影響當(dāng)?shù)氐姆椒ǖ拈_發(fā) /驗(yàn)— 需微生物評(píng)估 證 /確認(rèn)— 影響劑量的準(zhǔn)確性 — 影響批次整體考察— 影響取樣說明 — 影響參考標(biāo)準(zhǔn)— 需要供應(yīng)商批準(zhǔn)變更評(píng)估項(xiàng)目（以實(shí)驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）●物流 ●法規(guī)— 影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品 — 與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突— 需告知