【文章內(nèi)容簡介】 考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設備或設施應進行設備確認、驗證并維護 。第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內(nèi)容：（一） 每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量 藥品的考察批次數(shù)；（二）相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法， 可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；（三）檢驗方法依據(jù)；（四）合格標準；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗間隔時間（測試時間點）；（七）貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的 《 中華人民共和國藥典》 規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；（八） 檢驗項目 ，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應當說明理由。? 每次考察都要有方案，不能以 SOP替代考察方案? 考察方案應盡可能考慮周全– 同品種不同 規(guī)格、 不同 生產(chǎn)批量 應分別考察– 每個產(chǎn)品的考察方案應考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風險– 穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法 可以不同于成品的檢驗方法– 不同的 容器密封系統(tǒng) 對產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響不同? 考察方案應經(jīng)過批準穩(wěn)定性考察留樣的原則⑴ 第一年生產(chǎn)的三批驗證產(chǎn)品。⑵ 生產(chǎn)第二年起各年的產(chǎn)品。⑶ 改變原料，主要輔料及內(nèi)包裝材料供應廠家、改變內(nèi)包裝材料材質(zhì)及改變關鍵生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，均應留樣三批。⑷ 改變制劑車間內(nèi)的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)設備和批量時，應結合驗證草案或變更控制的要求安排穩(wěn)定性試驗。⑸ 可能受到特殊災情（如火災、水災等）影響的產(chǎn)品。、項目：㈠因中國氣候帶屬于低溫高濕（二類地區(qū)）的特點可采相應的試驗條件與取樣頻率。㈡ 對有注冊要求的項目，取樣應全項考察。㈢對無注冊要求的項目，取樣頻率可按照矩陣簡化取樣方案實施削減批次的考察。? ：? 試驗目的? 產(chǎn)品信息描述：包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號、規(guī)格、包裝形式、處方號效期等；? 樣品貯藏條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期；? 檢驗項目、質(zhì)量標準號、限度要求；? 各取樣點的實際分析數(shù)據(jù)，需以表格形式提交；? 試驗結果分析及初步結論。第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應當考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)。 ? 新增條款 ? 考察批次與檢測的頻率的設置原則： 一范圍：涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格 一數(shù)量：至少一個批次 ? 要求每種規(guī)格、 每種內(nèi)包裝形式 的藥品，至少每年應考察一個 批次，除非當年沒有生產(chǎn)。 ? 檢驗頻次：參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要。第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察 。? 新增條款? 偏差、變更等特殊情況應當考慮增加穩(wěn)定性考察。? 無法確信產(chǎn)品質(zhì)量趨勢的特殊情況需要增加穩(wěn)定性試驗批次。? 重新加工、返工或回收的批次應當考慮增加穩(wěn)定性考察。 第二百三十七條 關鍵人員，尤其是質(zhì)量受權人，應當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結果。當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關各方之間應當有書面協(xié)議，且均應當保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。? 新增條款? 提出對質(zhì)量受權人的要求。? 提出委托檢驗或外包的要求。? 提出穩(wěn)定性考察結果內(nèi)部信息交流的控制要求。? 穩(wěn)定性考察結果包括穩(wěn)定性考察報告、穩(wěn)定性考察失敗檢測信息等內(nèi)容。第二百三十八條 應當對 不符合質(zhì)量標準的結果或重要的異常趨勢 進行調(diào)查。對 任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結果或重大不良趨勢 ，企業(yè)都應當考慮是否可能對 已上市藥品造成影響 ，必要時應當實施 召回 ，調(diào)查結果以及采取的措施應當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。? 新增條款? 發(fā)生質(zhì)量異常情況的處理： 一調(diào)查原因 一評估風險，報告結果 一必要時考慮主動召回 產(chǎn)品召回程序： 第二百三十九條 應當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。? 新增條款? 總結報告： — 階段性報告 — 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一 — 考察完成后的總結報告總結報告： —— 報告 、橫向的分析報告第四節(jié) 變更控制變更控制：：申請、評估、審核、批準、執(zhí)行 4個技術要求： ① 確定變更內(nèi)容、分類 ② 執(zhí)行人 ③ 目標 ④ 時間變更的發(fā)起 ： 研發(fā)、糾正與預防措施；過程控制；審計結果；風險管理；創(chuàng)新變更控制管理專人 ：⑴ 變更申請人⑵ 變更實施人⑶ 質(zhì)量管理部門變更項目協(xié)調(diào)人⑷ 變更控制系統(tǒng)負責人⑸ 質(zhì)量部系統(tǒng)負責人⑹ 變更評估小組變更控制的范圍? 產(chǎn)品的上市與撤市? 廠房設施、布局? 公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng)? 工藝設備? 原輔料、包裝材料及其供應商? 標準與分析方法? 工藝及關鍵參數(shù)? 清潔規(guī)程? 與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等? 計算機軟硬件? 影響法規(guī)注冊、備案文件的變更等等變更評估項目（以工藝為例）— 培訓 ●GMP — 文件 — 工藝驗證 ●管理 /操作程序 ●驗證草案 ●BOM ●驗證報告 ●工藝路線數(shù)據(jù)表 ●驗證批數(shù) ●處方 ●再驗證 ●BPR — 清潔驗證 — 制劑部分 ●驗證草案 — 灌裝部分 ●驗證報告 — 清潔部分 ●驗證批數(shù) — 包裝部分 ●再驗證 — 檢查部分 — 穩(wěn)定性研究 — PIC 部分 ●加速穩(wěn)定性考察 ●物料平衡 ●長期穩(wěn)定性考察變更評估項目（以工藝為例）●ERP數(shù)據(jù)的更新 ● 物料— 庫房信息 — 影響到相關產(chǎn)品—QC 信息 — 涉及到委托加工方● 物料清單 — 涉及到委托人實驗室●設備清單 — 升級或起草質(zhì)量協(xié)議 — 創(chuàng)建新的物料代碼 — 影響到供應商 ●法規(guī) — 相關信息和支持文件備案 — 審批后執(zhí)行變更評估項目（以實驗方法、標準為例）●人員 ●實驗室設備— 實施培訓 — 需新的設備●文件 — 設備需要驗證、校驗— 影響的程序— 質(zhì)量標準 ●分析— 需新標準的說明 — 影響當?shù)氐姆椒ǖ拈_發(fā) /驗— 需微生物評估 證 /確認— 影響劑量的準確性 — 影響批次整體考察— 影響取樣說明 — 影響參考標準— 需要供應商批準變更評估項目（以實驗方法、標準為例）●物流 ●法規(guī)— 影響當?shù)叵嚓P產(chǎn)品 — 與當?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突— 需告知