【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 3. 堿基類似物取代 ? 堿基類似物在 DNA合成期即 S期，與正常的堿基競(jìng)爭(zhēng)，取代其位置。取代后會(huì)造成錯(cuò)誤配對(duì)，即發(fā)生堿基置換。 ? 常見的例子是 5溴脫氧尿嘧啶取代胸腺嘧啶， 2氨基嘌呤取代鳥嘌呤。 （一）堿基損傷 ? 4. 堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞 ? 有些化學(xué)物可對(duì)堿基產(chǎn)生氧化作用 ， 改變或破壞堿基的結(jié)構(gòu) ， 有時(shí)還可引起鏈斷裂 。 它們主要改變核苷酸的化學(xué)組成 。 ? 亞硝酸鹽能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨 ， 相應(yīng)生成次黃嘌呤和尿嘧啶 。 ? 甲醛可在體內(nèi)形成有機(jī)過氧化物或自由基 ， 間接使嘌呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)破壞 ， 最終導(dǎo)致 DNA鏈的斷裂 。 （二） DNA鏈?zhǔn)軗p ? 1. 二聚體的形成 ? 紫外線 → 環(huán)丁烷嘧啶二聚體和 (46)光產(chǎn)物 (46photoproduct) → 阻止 DNA的復(fù)制 → 引起細(xì)胞死亡 ? 紫外線的致突變作用具有可逆性 ， 表明突變作用不僅涉及堿基配對(duì)特異性的改變 ， 而且還涉及與復(fù)制和修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞機(jī)制相互作用 。 (二 ) DNA鏈?zhǔn)軗p ? ? 活性化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞大分子之間通過共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物 。 可引起堿基置換或移碼突變 。 ? DNA加合物形成可活化癌基因 ， 影響調(diào)節(jié)基因和抑癌基因的表達(dá) 。 生物毒素 、 多環(huán)芳烴和芳香氨類致癌物可使DNA形成大的加合物 ， DNA的立體構(gòu)象發(fā)生明顯變化 ，阻斷受損部位的半保留復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 。 （二） DNA鏈?zhǔn)軗p ? 3. DNADNA交聯(lián) (DNADNA crosslinks， DDC) ? DNA分子上一條鏈的堿基與互補(bǔ)鏈上的相應(yīng)堿基形成共價(jià)連接，如亞硝酸、絲裂霉素 C、芥子氣以及各種鉑的衍生物。 （二） DNA鏈?zhǔn)軗p ? 4. DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物 (DNAprotein crosslinks， DPC) ? 許多化合物如烷化劑 、 苯并 (a)芘 、 甲醛及一些重金屬鎳 、鉻等 ， 均可引起 DNA蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián) 。 雖然不同化學(xué)物引起 DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物的交聯(lián)有所不同 ， 但 DPC一旦形成 ， 必將對(duì) DNA構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響 。 ? 與 DNA交聯(lián)的核蛋白作為維持 DNA構(gòu)象的重要成分 ， 并參與 DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的調(diào)控 ， 因此 DPC出現(xiàn)將造成基因突變 。 二、引起突變的細(xì)胞分裂過程的改變 ? 一些化學(xué)物能作用于紡錘體、中心?；蚱渌藘?nèi)細(xì)胞器，從而干擾有絲分裂過程，使得染色體分離異常，產(chǎn)生非整倍體和多倍體。 ? 非整倍體與多倍體的產(chǎn)生機(jī)制相似，可能有程度上的不同，如干擾紡錘體形成，完全阻止形成多倍體，部分阻止形成非整倍體。 ? 秋水仙堿是典型的引起細(xì)胞分裂完全抑制的物質(zhì)，它能阻斷微管蛋白的聚合，抑制細(xì)胞分裂時(shí)紡錘體形成，使分裂間期和前期的細(xì)胞停滯在中期相，稱為 秋水仙堿效應(yīng) 。 三、 DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)作用 ? DNA復(fù)制需多種酶類的參與 ， 并且在基因調(diào)控下進(jìn)行 ， 這個(gè)過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)損傷 ， 將影響 DNA復(fù)制的高保真性 ，有可能引起突變 。 ? 修復(fù) ? DNA修復(fù)過程是清除受損傷的 DNA片段 ， 并合成新的片段來(lái)替換的過程 。 ? DNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復(fù)能力的分子 ， 其修復(fù)過程是依賴各種各樣的酶來(lái)進(jìn)行 。 四、突變的后果 ? 突變的后果 ， 取決于化學(xué)物所作用的靶細(xì)胞 ， ? 生殖細(xì)胞 ， 其影響有可能遺傳到下一代 。 ? 體細(xì)胞 ， 其影響僅能體現(xiàn)在直接接觸該物質(zhì)的個(gè)體 ，而不可能遺傳到下一代 。 生殖細(xì)胞突變的后果 ? 致死性突變（影響后代數(shù)量） ? 顯性致死：突變配子與正常配子結(jié)合后，使精子不能受精，合子在著床前丟失或著床后早期胚胎死亡； ? 隱性致死：需要純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡效應(yīng)，雜合子則不出現(xiàn)死亡，可造成生育功能障礙。 ? 非致死性突變（影響后代質(zhì)量） ? 顯性遺傳：造成下一代遺傳疾病發(fā)生率增加或新病種出現(xiàn)； ? 隱性遺傳：使得遺傳易感性改變，增加下一代基因庫(kù)的遺傳負(fù)荷。 ? 基因庫(kù)（ gene pool）： 某一物種在特定時(shí)期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。 ? 遺傳負(fù)荷 (geic load)： 指一種物種的群體中每一個(gè)攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。 體細(xì)胞突變的后果 ? 腫瘤： 體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)，許多腫瘤細(xì)胞中都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、重復(fù)、易位、倒位等染色體畸變。 ? 致畸胎： 致突變物可透過胎盤作用于胚胎體細(xì)胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細(xì)胞突變的后果。 ? 其他不良后果： 動(dòng)脈粥樣硬化、衰老等。 第四節(jié) 機(jī)體對(duì)致突變作用的影響 ? 遺傳信息在所有物種中 ， 均是世代相傳 ， 因?yàn)椋? ? DNA執(zhí)行高保真度的半保留復(fù)制 ， 對(duì)復(fù)制中的錯(cuò)誤能及時(shí)糾正； ? 機(jī)體可以修復(fù) DNA損傷 ，保護(hù)親代 DNA鏈免受化學(xué)物作用而發(fā)生改變 。 機(jī)體修復(fù) DNA損傷的機(jī)制可分為兩類 ? 損傷耐受機(jī)制： 指遺傳可繞過那些阻止 DNA復(fù)制的 DNA損傷 。如細(xì)菌的重組修復(fù)機(jī)制是繞過不能配對(duì)的嘧啶二聚體或較大的化學(xué)加合物 ， 在受損對(duì)應(yīng)的新 DNA鏈留下一間隙 ， 然后通過重組過程 ， 用來(lái)自母本鏈的 DNA片段填補(bǔ)間隙 。 ? DNA修復(fù)機(jī)制： ? 直接修復(fù)： 指引起 DNA損傷的反應(yīng)為可逆性的 ， 如光修復(fù) 。 ? 切除修復(fù)： 將損傷或不正確的甲基去除和替換 ， 如核苷酸或堿基去除 ， 它是負(fù)責(zé)較大范圍損傷的修復(fù) 。 DNA修復(fù) 直接修復(fù) 切除修復(fù) 適應(yīng)性修復(fù) 光修復(fù) 錯(cuò)配堿基修復(fù) 堿基切除修復(fù) 核苷酸切除修復(fù) 復(fù)制后修復(fù) 呼救性修復(fù) 一、直接修復(fù) ? 光復(fù)活 ? “適應(yīng)性”反應(yīng) 光復(fù)活 ? 紫外線損傷產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體，光復(fù)活依賴光裂合酶的作用，酶切下 DNA上的嘧啶二聚體，將毗連的嘧啶接回原結(jié)構(gòu)上，光裂合酶廣泛存在于原核生物和真核生物體內(nèi)。 光修復(fù) (light repairing) 光裂合酶(photolyase) UV “適應(yīng)性”反應(yīng) ? 鳥嘌呤 O6位易被烷化，造成堿基錯(cuò)配，這時(shí)可依賴烷基轉(zhuǎn)移酶作用，將鳥嘌呤 O6位的甲基轉(zhuǎn)給蛋白質(zhì) O6甲基鳥嘌呤 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（ MGMT ），修復(fù)烷基化損傷，鳥嘌呤恢復(fù)正常的堿基配對(duì)特性。 MGMT廣泛存在于酵母、大鼠及人類。 二、切除修復(fù) ? 核苷酸切除修復(fù) ? 堿基切除修復(fù) ? 錯(cuò)配修復(fù) 核苷酸切除修復(fù) UvrA UvrB UvrC OH P DNA聚合酶 Ⅰ OH P DNA連接酶 ATP 修復(fù)機(jī)制 解螺旋酶 生物體內(nèi)最重要和有效的修復(fù)機(jī)制，主要由 DNApolⅠ 和連接酶完成。 堿基切除修復(fù) ? DNA糖基化酶 識(shí)別異常的堿基，切斷堿基與脫氧核糖之間的鍵，使受損傷的堿基脫落，形成一個(gè)無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶的位點(diǎn)（ AP位點(diǎn)）； ? AP內(nèi)切酶 將 DNA鏈切斷； ? 插入酶 將正確堿基插入 AP位點(diǎn)； ? DNA聚合酶 合成 DNA片段，填補(bǔ)空缺； ? DNA連接酶 將新合成的互補(bǔ)片接上。 ? 與核苷酸切除修復(fù)相比，堿基切除修復(fù)的專一性更強(qiáng)。 錯(cuò)配修復(fù) ? 錯(cuò)配修復(fù)分識(shí)別、切除、修補(bǔ)等過程，是一類性質(zhì)截然不同的切除修復(fù)?？梢宰R(shí)別并除去錯(cuò)配的堿基對(duì)，該過程需要區(qū)分母鏈和子鏈，做到只切除子鏈上錯(cuò)誤的核苷酸，而不會(huì)切除母鏈上本來(lái)就正常的核苷酸。 三、雙鏈斷裂