【正文】 T G A T C G A A C T A G C A A C T G G C T T G A C C G T T G A C C G A A C T G G C Parental DNA DNA replication First generation progeny 339。 539。 539。 339。 Second generation progeny Wild type MUTANT Wild type Wild type DNA replication Mismatch (about 1/1000 base additions) 堿基置換的分類 ? 轉(zhuǎn)換 (transition)： 指原來(lái)的嘌呤被另一個(gè)嘌呤所取代或原來(lái)的嘧啶被另一個(gè)嘧啶所取代。 ? 顛換 (transvertion)： 指原來(lái)的嘌呤被另一個(gè)嘧啶所取代或原來(lái)的嘧啶被另一個(gè)嘌呤所取代。 堿基置換的后果 ? ① 同義突變： 一個(gè)氨基酸可有 2－ 6種密碼子，當(dāng)密碼子的一個(gè)堿基被另一個(gè)堿基所取代時(shí)，密碼子的意義恰恰沒有改變，即同義突變。 ? 絲氨酸的密碼子是 UCU、 UCC、 UCA、 CCG、 AUG、AGC共有 6種，由于堿基取代，使 mRNA上的 UCG轉(zhuǎn)換成UCU、 UCC、 UCA，仍是其密碼子。 ? ② 錯(cuò)義突變： 密碼子中某一堿基為另一堿基取代后，密碼子的意義改變，成為另一種氨基酸的密碼子。如 AGU（絲氨酸）變成了 GGU（甘氨酸），則 mRNA指導(dǎo)合成的肽鏈中的絲氨酸變成了甘氨酸。 ? 致死突變： 發(fā)生在必需基團(tuán)上，嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)功能。 ? 滲漏突變： 突變的產(chǎn)物仍有部分活性，表現(xiàn)型介于突變型與野生型之間。 ? 中性突變： 突變不影響或基本不影響蛋白質(zhì)的功能，性狀改變不明顯。 ? ③ 無(wú)義突變： 堿基取代的結(jié)果是使 mRNA上的密碼子轉(zhuǎn)變成為終止密碼 UAA、 UAG、 UGA時(shí)，出現(xiàn)翻譯過(guò)程停止，肽鏈延長(zhǎng)提前結(jié)束。 ? 鏈終止突變： 指無(wú)義突變使肽鏈過(guò)早終止。 ? ④ 終止密碼突變： 堿基取代的結(jié)果是使 mRNA的終止密碼轉(zhuǎn)變成某種氨基酸的密碼，則合成的肽鏈將延長(zhǎng)到出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼才結(jié)束。 ? 延長(zhǎng)突變： 指如果終止密碼子因突變而為氨基酸編碼，結(jié)果產(chǎn)生過(guò)長(zhǎng)的肽鏈的現(xiàn)象。 ? (frameshift mutation) ? 發(fā)生一對(duì)或幾對(duì) （ 3對(duì)除外） 堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。 ? 由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無(wú)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)，于是從受損位點(diǎn)開始密碼子的閱讀框架完全改變。 ? 如果減少或增加的堿基對(duì)剛好是 3對(duì)，則基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個(gè)氨基酸，其后果與堿基置換相似，故不包括在移碼突變范疇。 一、基因突變 移碼突變的結(jié)果 ? 錯(cuò)義突變： 從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變。 ? 無(wú)義突變： 使讀碼框架改變其中某一點(diǎn)，形成無(wú)義密碼 （ UAA， UAG及 UGA），不代表任何氨基酸，產(chǎn)生一個(gè)無(wú)功能的肽鏈片段。 ? 移碼突變較易成為致死性突變。 二、染色體結(jié)構(gòu)畸變 ? 染色體結(jié)構(gòu)畸變 (chromosome aberration)： 指染色體的結(jié)構(gòu)改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可在細(xì)胞有絲分裂中期通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)。 ? 染色單體型畸變 (chromatidtypeaberration)： 畸變涉及復(fù)制染色體中兩條染色單體中的一條，損傷發(fā)生在 DNA復(fù)制后； ? 染色體型畸變 (chromosometypeaberration)： 畸變涉及復(fù)制染色體中兩條染色單體，損傷發(fā)生在 DNA復(fù)制前。 ? 染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色單體斷裂所致。當(dāng)斷端不發(fā)生重接或雖重接而不在原處，即可出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。 染色體結(jié)構(gòu)異常的類型 ? ① 缺失 (deletion)： 染色體上丟失了一個(gè)片段。 ? ② 重復(fù) (duplication)： 在一套染色體里，一個(gè)染色體片段出現(xiàn)不止一次。 ? ③ 倒位 (inversion)： 一個(gè)染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點(diǎn)，稱為 臂間倒位 (pericentdcimerSion)； 如不包括著絲點(diǎn)則稱為 臂內(nèi)倒位 (paracentricinversion)。 ? ④ 易位 (translocation)： 一個(gè)染色體片段的位置發(fā)生改變。最常見的是 相互易位 (recipromo） ，涉及兩個(gè)非同源染色體片段的交換。 染色體畸變 裂隙(gap) 斷裂(break) 斷片(fragment) 和 缺失(deletion) 微小體(minute body) 無(wú)著絲點(diǎn)環(huán) 環(huán)狀染色體 雙著絲點(diǎn)染色體 倒位(inversion) 易位(translocation) 插入(insertion) 和 重復(fù)(duplication) 輻射體 三、染色體數(shù)目改變 ? 非整倍體 (aneuploidy)和多倍體 (polyploidy)細(xì)胞的染色體數(shù)目不同于正常細(xì)胞染色體數(shù)目，稱為基因組突變，即基因組中染色體數(shù)目改變。 ? 非整倍體： 指增加或減少一條或幾條染色體； ? 多倍體： 指染色體數(shù)目成倍增加。 第三節(jié) 化學(xué)物致突變作用 的機(jī)制及后果 一、引起突變的 DNA變化 ? 堿基損傷 ? 堿基錯(cuò)配 ? 平面大分子嵌入 DNA鏈 ? 堿基類似物取代 ? 堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞 ? DNA鏈?zhǔn)軗p ? 二聚體的形成 ? DNA加合物形成 ? DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物 （一）堿基損傷 ? 1. 堿基錯(cuò)配 ? 指烷化劑提供甲基或乙基等烷基與 DNA共價(jià)結(jié)合 ， 所引起的甲基損傷表現(xiàn)為錯(cuò)配 。 ? 一般情況下 ， 發(fā)生頻率：甲基化 乙基化 高碳烷基化 ? 目前認(rèn)為最常受到烷化的是： ? 鳥嘌呤的 N7位 ， O6位 ? 腺嘌呤的 N1， N7位 ? 烷化的堿基既可表現(xiàn)出像正常堿基一樣的配對(duì)特性 ， 也可有不同的配對(duì)特性 ， 主要取決于烷化的位置 。 ? 通常在鳥嘌呤 7位氮 (N7)上的烷化有正常配對(duì)特性 ， 而在鳥嘌呤 6位氧 (O6)上的烷化易錯(cuò)配 ， 引起 G:CA:T轉(zhuǎn)換 。 ? 烷化劑不但可引起堿基錯(cuò)配 ， 還可引起 DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)改變 。 ? 某些烷基 (如鳥嘌呤 N7位上的烷基 )， 它是由許多烷化劑形成的主要加合物 ， 造成堿基與脫氧核糖之間的連接鍵不穩(wěn)定 ， 使堿基丟失 。 丟失堿基的 DNA留下了一個(gè)無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶的位點(diǎn) ， 通常稱 AP位點(diǎn) (apurinic or apyrimidinic site)。如果不正確的堿基插入 AP位點(diǎn) ， 可引起突變 ， 且大部分是顛換 。 （一）堿基損傷 ? 2. 平面大分子嵌入 DNA鏈 ? 嵌入劑以靜電吸附形式嵌入 DNA單鏈的堿基之間或 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰核苷酸鏈之間 。 ? 吖啶分子多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu) ， 特別是三環(huán)結(jié)構(gòu) ， 其長(zhǎng)度是 680nm， 恰好是 DNA單鏈相鄰堿基距離的兩倍 。它能夠結(jié)合到 DNA分子上 ， 插入相鄰的堿基對(duì) ， 使它們分開 ， 產(chǎn)生兩個(gè)重組子 ， 一個(gè)堿基對(duì)增多 ， 一個(gè)堿基對(duì)減少 ， 即造成堿基對(duì)的缺失或者額外堿基對(duì)的插入 。 通常引起移碼突變 。 （一）堿基損傷