【正文】 ? 環(huán)境因素對遺傳所起的作用必須通過基因型才能實(shí)現(xiàn)，外界環(huán)境是基因型轉(zhuǎn)變成具體表型的必要條件。 二、遺傳學(xué)基礎(chǔ) ? 4. 基因型與表型 ? 基因型： 指控制生物性狀的基因組成，是生物體遺傳性狀發(fā)育的內(nèi)因，是表型形成的根據(jù)。 二、遺傳學(xué)基礎(chǔ) ? 3. 體細(xì)胞和生殖細(xì)胞 ? 體細(xì)胞 (somatic cell)： 多數(shù)是二倍體 (diploid)細(xì)胞，含有兩組完全相同的染色體，其遺傳損傷不會傳遞給下一代。 染色質(zhì)由 DNA、 蛋白 、 及少量的 RNA組成 ， 形似串珠狀的復(fù)合體 。 基本作用是決定蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu) ， 即每個(gè)基因決定一條多肽鏈或一種酶 。 ? 遺傳毒理學(xué) (geic toxicology)： 主要研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康損傷效應(yīng) 。 ? 致突變物 (mutagen)： 指能夠引起突變的物質(zhì)，又稱誘變劑。 ? 突變 (mutation)： 生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生的突然的、根本的、可遺傳的變化。 一、基本概念 ? 變異 (variation)： 遺傳的穩(wěn)定是相對的 ? 一方面生物的遺傳物質(zhì)在自我復(fù)制過程中可能發(fā)生改變； ? 另一方面生物個(gè)體發(fā)育在受到復(fù)雜的內(nèi)外環(huán)境條件影響下，性狀的發(fā)育可能有所不同。第七章 外源化學(xué)物致突變作用 第一節(jié) 概 述 一、基本概念 ? 遺傳 (inheritance)： 生物物種在漫長的自然選擇和生物進(jìn)化過程中，以相對穩(wěn)定的生命形式存在于自然界中，并能持續(xù)不斷的繁衍后代，這個(gè)過程就是遺傳。于是在親子之間或子代個(gè)體之間出現(xiàn)不同程度的差異，這種差異稱為變異。 ? 因?yàn)檫@種變化起源于基因和染色體，所以突變實(shí)際上是 遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異 。 一、基本概念 致突變性 “ ＜ ” 遺傳毒性 ? 致突變性（ mutagenicity）： 指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，是精確的概念，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)群體中突變率可定量檢測。 ? 遺傳毒理學(xué)主要研究內(nèi)容： ? 致突變作用及機(jī)制； ? 應(yīng)用檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物； ? 提出評價(jià)致突變物健康危害的方法 。 基因是生物遺傳信息的攜帶者 。 ? 在間期細(xì)胞核中 ， 一般沒有染色體結(jié)構(gòu) ， 只有在細(xì)胞分裂時(shí) ， 染色質(zhì)才螺旋化并折疊成 染色體 (chromosome)， 故染色質(zhì)與染色體的物質(zhì)組成是相同的 。 ? 生殖細(xì)胞 (gemcell)： 往往是單倍體，其染色體改變可以傳給下一代。 ? 表型： 指在發(fā)育過程中由基因所控制的生物性狀的具體表現(xiàn)。 二、遺傳學(xué)基礎(chǔ) ? 5. 細(xì)胞周期、有絲分裂與減數(shù)分裂 ? 細(xì)胞周期： 指細(xì)胞一次分裂結(jié)束后開始生長，到下一次分裂終末所經(jīng)歷的過程。 二、遺傳學(xué)基礎(chǔ) The course of mitosis 第二節(jié) 化學(xué)物致突變的類型 突變的分類 ? 自發(fā)突變 (spontaneous mutation) ? 是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然條件下發(fā)生的突變。 ? 特點(diǎn)： 發(fā)生過程短，頻率高，既可被人類利用，也可能對人類產(chǎn)生危害。 ? 染色體結(jié)構(gòu)改變 ? 染色體數(shù)目改變 一、基因突變 ? 基因突變： 指基因中 DNA序列的變化。 這一錯(cuò)誤配對的堿基在下一次 DNA復(fù)制時(shí) ， 按正常規(guī)律配對 ， 于是原來的堿基對被錯(cuò)誤堿基對所置換 ， 稱 堿基置換 。 339。 ? 絲氨酸的密碼子是 UCU、 UCC、 UCA、 CCG、 AUG、AGC共有 6種，由于堿基取代，使 mRNA上的 UCG轉(zhuǎn)換成UCU、 UCC、 UCA，仍是其密碼子。 ? 滲漏突變： 突變的產(chǎn)物仍有部分活性，表現(xiàn)型介于突變型與野生型之間。 ? ④ 終止密碼突變： 堿基取代的結(jié)果是使 mRNA的終止密碼轉(zhuǎn)變成某種氨基酸的密碼，則合成的肽鏈將延長到出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼才結(jié)束。 ? 如果減少或增加的堿基對剛好是 3對，則基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個(gè)氨基酸，其后果與堿基置換相似，故不包括在移碼突變范疇。 二、染色體結(jié)構(gòu)畸變 ? 染色體結(jié)構(gòu)畸變 (chromosome aberration)： 指染色體的結(jié)構(gòu)改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可在細(xì)胞有絲分裂中期通過光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)。 染色體結(jié)構(gòu)異常的類型 ? ① 缺失 (deletion)： 染色體上丟失了一個(gè)片段。最常見的是 相互易位 (recipromo） ，涉及兩個(gè)非同源染色體片段的交換。 ? 一般情況下 ， 發(fā)生頻率：甲基化 乙基化 高碳烷基化 ? 目前認(rèn)為最常受到烷化的是： ? 鳥嘌呤的 N7位 ， O6位 ? 腺嘌呤的 N1， N7位 ? 烷化的堿基既可表現(xiàn)出像正常堿基一樣的配對特性 ， 也可有不同的配對特性 ， 主要取決于烷化的位置 。 丟失堿基的 DNA留下了一個(gè)無嘌呤或無嘧啶的位點(diǎn) ， 通常稱 AP位點(diǎn) (apurinic or apyrimidinic site)。它能夠結(jié)合到 DNA分子上 ， 插入相鄰的堿基對 ， 使它們分開 ， 產(chǎn)生兩個(gè)重組子 ， 一個(gè)堿基對增多 ， 一個(gè)堿基對減少 ， 即造成堿基對的缺失或者額外堿基對的插入 。 ? 常見的例子是 5溴脫氧尿嘧啶取代胸腺嘧啶， 2氨基嘌呤取代鳥嘌呤。 ? 甲醛可在體內(nèi)形成有機(jī)過氧化物或自由基 ， 間接使嘌呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)破壞 ， 最終導(dǎo)致 DNA鏈的斷裂 。 ? DNA加合物形成可活化癌基因 ， 影響調(diào)節(jié)基因和抑癌基因的表達(dá) 。 雖然不同化學(xué)物引起 DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物的交聯(lián)有所不同 ， 但 DPC一旦形成 ， 必將對 DNA構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響 。 ? 秋水仙堿是典型的引起細(xì)胞分裂完全抑制的物質(zhì)，它能阻斷微管蛋白的聚合，抑制細(xì)胞分裂時(shí)紡錘體形成，使分裂間期和前期的細(xì)胞停滯在中期相，稱為 秋水仙堿效應(yīng) 。 四、突變的后果 ? 突變的后果 ， 取決于化學(xué)物所作用的靶細(xì)胞 ， ? 生殖細(xì)胞 ， 其影響有可能遺傳到下一代 。 ? 基因庫（ gene pool）： 某一物種在特定時(shí)期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。 ? 其他不良后果： 動脈粥樣硬化、衰老等。 ? DNA修復(fù)機(jī)制： ? 直接修復(fù)： 指引起 DNA損傷的反應(yīng)為可逆性的 ， 如光修復(fù) 。 MGMT廣泛存在于酵母、大鼠及人類。 錯(cuò)配修復(fù) ? 錯(cuò)配修復(fù)分識別、切除、修補(bǔ)等過程，是一類性質(zhì)截然不同的切除修復(fù)。 嚴(yán)格來說 ， 雙鏈斷裂修復(fù)不是修復(fù) ， 而是一種耐受過程 ， 一種以容忍損傷繼續(xù)存在和在高突變率情況下 ， 換取細(xì)胞繼續(xù)生存的耐受過程 。 DNA損傷 修復(fù) 突變模式 ? 致突變作用是一個(gè)涉及多元因素相互作用的復(fù)雜細(xì)胞過程 ，它包括突變 、 修復(fù)和代謝 。 當(dāng)一個(gè)基因座位的最常見的等位基因頻率不超過 ， 這個(gè)基因座位即是多態(tài)性 。 這些因素是產(chǎn)生突變的條件 。將試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件統(tǒng)稱為 遺傳學(xué)終點(diǎn) (geic mdpoint)。 如細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、染色體畸變分析和姐妹染色單體交換試驗(yàn)，這一組試驗(yàn)包括主要類型遺傳學(xué)終點(diǎn)。 如原核細(xì)胞、低等和高等真核細(xì)胞，這樣更加具有說服力。 鼠傷寒沙門菌突變試驗(yàn)原理 ? 鼠傷寒沙門氏菌的野生型菌株能自行合成組氨酸 （ his+） ，而人工誘變的突變株在組氨酸操縱子中有一個(gè)突變 ， 這種組氨酸缺陷型突變菌株必需依賴外源性組氨酸才能生長 ， 而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活 （ his） 。 ? 這四個(gè)試驗(yàn)菌株除了含有 his突變 ， 還有一些附加突變 ，檢測時(shí)提高試驗(yàn)敏感性