【文章內(nèi)容簡介】 藥效。結(jié)果在實驗條件下動物對不同濃度的空白及載藥磁性納米粒未表現(xiàn)出任何毒副作用，也不能測定出 LD50 值，只有在非常高的劑量下，動物在一、二天內(nèi)表現(xiàn)出嗜睡。而且在移植的腎癌和結(jié)腸癌模型上，載藥磁性納米粒能使腫瘤完全地緩解。在此基礎(chǔ)上， Lubbe 等人 [22]在 14 位晚期實體瘤病人身上進行了 載表阿霉素磁性納米粒的一期臨床試驗。其中 3 位病人接受了一個療程， 9 位接受了二個療程，另 2 位接受了三個療程的治療。藥物的劑量從 5 mg/m2 增加到 100mg/m2，在體外腫瘤部位應(yīng)用磁場 60min~120min。結(jié)果病人對表阿霉素磁性納米粒耐受良好。通過磁共振技術(shù)、藥物動力學與組織檢查，表明一半的病人身上磁性納米粒成功地靶向輸送到了腫瘤部位，而且在治療中器官毒性沒有增加，只有當藥物劑量超過 50mg/m2 時，有表阿霉素相關(guān)的毒性出現(xiàn)。表阿霉素磁性納米粒的人體試驗研究表明，用磁性納米粒介導(dǎo)抗癌藥物具有較好的應(yīng)用前 景。 值得注意的是近年來由于科學技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤的治療方法也更為豐富，其中全身和局部加熱治療已成為腫瘤治療過程中繼手術(shù)和化療之后的第三個重要手段，研究表明，腫瘤對 40℃以上的溫度的耐受性很差。目前國內(nèi)、外正在研究的熱介質(zhì)射頻誘導(dǎo)加溫方式十分引人注目。一般采用的熱介質(zhì)就是氧化鐵的磁性納米粒。將氧化鐵的磁性納米粒制備成含藥的磁性脂質(zhì)體或磁性的溫敏脂質(zhì)體，即所謂的磁性靶向制劑 [8， 9， 21， 23]，用體外磁場使之定位于腫瘤部位，然后用體外立體導(dǎo)向磁場聚 239 集定位設(shè)備誘導(dǎo)氧化鐵磁性納米粒發(fā)熱，同時抗癌藥物在 局部釋放，這樣就使得腫瘤的化療和熱療同步進行。這種治療方式有望減低化療藥物的劑量、降低化療的毒副作用、減輕病人的經(jīng)濟負擔，增強腫瘤治療的安全指數(shù)。目前的研究表明，單純的含有 Fe3O4 的脂質(zhì)體就可以應(yīng)用于腫瘤的局部升溫治療，并且有望成為腫瘤治療的新手段。 磁性納米粒在臨床磁共振成像中的應(yīng)用 氧化鐵納米粒本身可以沒有磁性，當在外加磁場存在時，氧化鐵納米粒就可很快產(chǎn)生磁性，而且一旦外加磁場撤消，其磁性又可消失，氧化鐵納米粒的這種性能被稱為超順磁性。因此氧化鐵納米粒又被稱為超順磁性氧化鐵（ superparamagic iron oxide， SPIO）納米粒。 臨床上使用較多的磁共振（ MR）對比劑是二乙二胺五醋酸釓（ GdDTPA），它能有效地提高磁共振成像的診斷水平。隨著磁共振血管成像（ Magic Resonance Angiography， MRA）的應(yīng)用與發(fā)展， GdDTPA 又成為了增強 MR 血管成像的主要對比劑。但隨著臨床使用的增加， GdDTPA 的一些明顯的不足這處被人們所認識，如：它在體內(nèi)消除太快（入血后可迅速通過細胞間隙，并經(jīng)腎臟排泄）；而且體內(nèi)分布沒有特異性，使MR 圖像對比不能明顯改善，同時也需要相應(yīng)的設(shè)備能夠快速掃描，其價格也較貴。 科學家們開發(fā)出了一系列的磁性納米粒 — 超順磁性氧化鐵（ SPIO），它是一種新型的磁共振陰性對比劑，其體內(nèi)具有組織特異性高，安全性好的特點 [24]，目前在臨床上已有較多的應(yīng)用。磁性納米粒在臨床磁共振成像（ Magic Resonance Imaging， MRI）中的應(yīng)用，主要就是指納米尺度的超順磁性氧化鐵（ SPIO）粒子在MRI 中的應(yīng)用。 1．超順磁性氧化鐵納米粒的一般性能 科學家 從 80 年代以來對超順磁性氧化鐵進行了廣泛 、深入的研究，在動物實驗和臨床試驗的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一系列不同的 SPIO 產(chǎn)品。 SPIO 的基本結(jié)構(gòu)是以氧化鐵顆粒為核芯，外包裹葡聚糖等，以使其更好地分散，直徑一般在 nm 數(shù)量級。 SPIO 的粒度大小不同將影響 到其體內(nèi)分布特異性和磁化特性。 SPIO 產(chǎn)品之間的差別主要表現(xiàn)在粒度大小的不同上面。根據(jù) SPIO 產(chǎn)品的顆粒大小可分為兩種類型 [25]。一類是普通的超順磁性氧化鐵納米粒（ SPIO）：一般直徑 40nm~400nm 之間不等。一個常見的有代表性的制劑是 Schering 公司開發(fā)的 SHU555A（商品名為 Resovist）。它是由 Fe3O4 和 Fe2O3 組成，外包碳氧葡聚糖，氧化鐵核心由若干個單晶體構(gòu)成，每個單一的晶體的直徑約為 ，整個親水性納米粒的直徑約為 62nm。但臨床上目前用得較多的是 Advanced Magics 公司開發(fā)的 AMI25（ Ferumoxides，商品名為 Feridex），直徑為（ 50?29） nm，其核心氧化鐵納米粒的直徑約為 20nm。 AMI25 在美國、歐洲及日本等國已完成臨床試 驗，已有商品出售，國內(nèi)現(xiàn)也有部分地區(qū)在臨床上使用。另外還有 Nyed 公司開發(fā)的 MSM 和 NSP430 等。 另一類是超微型超順磁性氧化鐵納米粒（ Ultrasmall superparamagic iron oxides， USPIOs）：最大直徑不超過30nm，如 Advanced Magics 公司的開發(fā)的 AMI227（ Ferumoxtran）和 Nyed 公司開發(fā)的 FeOBPA 就屬于這類制劑，前者平均直徑只有 4nm~6nm，后者顆粒更小。粒度的改變使 USPIOs 具有一些特殊的性能。 2．超順磁性氧化鐵納米粒的生物學特性 超順磁性氧化鐵 納米粒 在體內(nèi)的分布具有明顯的特異性。這主要是由于人體的網(wǎng) 狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ RES）具有十分豐富的吞噬細胞，這些吞噬細胞是人體細胞免疫系統(tǒng)的組成部分，當超順磁性氧化鐵納米粒通過靜脈注 240 射進入人體后，與血漿蛋白結(jié)合，并在調(diào)理素作用下被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別，吞噬細胞就會把超順磁性氧化鐵納米粒作為異物而攝取，從而使超順磁性氧化鐵集中在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞豐富的組織和器官中。所以超順磁性氧化鐵是一種網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對比劑，可用于肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的組織和器官的 MR 增強。吞噬細胞吞噬超順磁性氧化鐵顆粒后使相應(yīng)區(qū)域信號減低，而腫瘤組織因不含正常的吞噬細胞而保持信號不變。 超順磁性氧化鐵的粒徑大小對其進入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的部位有較大影響，一般直徑較大的 SPIOs 主要為肝、脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所攝入。如 Feridex 的血漿半衰期小于 10min，靜注后數(shù)分鐘內(nèi)， 83%分布于肝臟， 6%~10%分布于脾臟。靜注后 2h，肝臟含量達最高值，約為 89%[26]。 USPIOs 由于顆粒小，主要進入淋巴結(jié)組織及骨髓組織中。這是由于 USPIOs 粒 徑 較小而且表面包有較厚的葡聚糖層，與血漿蛋白和調(diào)理素的作用減弱，影響了吞噬細胞對其的攝入，血循環(huán)半衰期長達 100min 以上，而在血管中停留較 長時間使得其可以通過 毛細胞血管壁，更廣泛地分布于組織中，特別是可通過毛細血管末梢進入骨髓，并可通過淋巴管，輸送到淋巴結(jié)。 3．超順磁性氧化鐵的毒副作用 鐵是人體內(nèi)的正常成分，但如果人體內(nèi)鐵的含量太大時，就會有毒性問題。超順磁性氧化鐵的毒副作用主要取決于鐵的含量。正常人每克肝組織內(nèi)鐵含量達到 200μ g 時，就會發(fā)展成為肝硬化和肝細胞癌；另一方面，人體內(nèi)鐵的總量達 15g 以上時，就會出現(xiàn)亞急性和慢性中毒反應(yīng)。 從目前臨床應(yīng)用來看，超順磁性氧化鐵的臨床應(yīng)用劑量都遠小于其最低中毒劑量。超順磁性氧化鐵在常規(guī)的臨床劑量之下，如 果緩慢注射給藥，副作用是極小的。 SHU555A 的常規(guī)臨床劑量非常小， 8μ mol Fe/kg 就可滿足診斷需要，臨床試驗表明，在 SHU555A 的用藥過程及用藥后，沒有明顯的疼痛或其它不適癥狀，也未見明顯的心血管毒性。在小鼠模型上應(yīng)用 AMI25達到 3000μ mol Fe/kg，也未見明顯的急性中毒反應(yīng)。 AMI25 的臨床劑量稍大些 [27]，但 70kg 體重的成年人也只需接受約 80mg 的 Fe 就可滿足診斷需要。從 1988 年 AMI25 進入臨床研究以來，其常用劑量為（ 10~15）μ mol Fe/kg，輕度副作 用的發(fā)生率為 10%~15%，其中腰痛比較常見，發(fā)生率約為 3%~4%，其它副反應(yīng)還包括潮紅、皮疹和呼吸困難等，但都是可逆的，無需治療可自行恢復(fù)；低血壓等中度中毒反應(yīng)則相當少見。AMI227 也未見嚴重副反應(yīng)的發(fā)生。有人報道副作用的發(fā)生率為 20%，包括：心動過速、心率不齊、熱感、腰腹痛、頭痛、臉紅、低血壓等，但都比較輕微，可在 25min 內(nèi)自行恢復(fù)。 總體上講， SPIOs 和 USPIOs 是兩類安全性較高的 MR 對 比劑。 4．超順磁性氧化鐵對比劑的增強原理 超順磁性氧化鐵也能增強質(zhì)子弛豫，但其增強的原理與順磁性 MR 對比劑有所不同。常見的順磁性 MR 對比劑如 GdDTPA，由于含有不成對電子（在釓原子的外層軌道上），通過質(zhì)子 /偶極子 電子 /偶極子的相互作用，可使局部磁場波動增強，使質(zhì)子弛豫增強，結(jié)果造成組織的弛豫時間縮短。 由于其特殊的化學結(jié)構(gòu)，超順磁性氧化鐵納米粒即使在較弱的磁場中也可產(chǎn)生較大的磁性，而外磁場撤消后磁性也迅速消失，即具有所謂超順磁性。超順磁性氧化鐵納米粒分布于組織后，呈不均勻分布，造成局部磁場的不均勻，從而加速了質(zhì)子去相位的過程，縮短了組織的 T2 和 /或 T1 值，使組織信號降低（陰性增強）或增高（陽性 增強）。 SPIOs 由于粒徑較大，主要促進組織的 T2 弛豫，使組織信號降低，而對 T1 弛豫影響較小。 241 USPIOs 由于粒徑較小，血漿半衰期較長，可誘導(dǎo)顯著的 T1 縮短效應(yīng)，在縮短 T2 值的同時引起了明顯的T1 值縮短，在使 T1WI 上組織信號增高的同時，使 T2WI 上組織信號降低。 5．超順磁性氧化鐵在磁共振成像中的臨床應(yīng)用 (1) 肝癌的檢出和診斷 用超順磁性氧化鐵進行肝癌的檢出與診斷的原量在于：超順磁性氧化鐵納米粒在體內(nèi)被吞噬細胞攝取后，主要存在于富含吞噬細胞的正常肝組織中，使正常肝組織的 T2WI 信號減弱， 而肝轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性肝細胞癌等惡性肝腫瘤組織中都缺乏吞噬細胞， T2WI 信號不降低，因此出現(xiàn)相對的高信號區(qū)，這樣就增加了肝癌組織與肝正常組織之間的對比度。 有人 [27]在 場強下，對 15 例肝轉(zhuǎn)移瘤用 AMI25 進行增強掃描，結(jié)果與增強前的 MR 圖像相比，檢出病灶的數(shù)量增加了 16 倍，檢出病灶的最小直徑也從增強前的 下降到 ，效果非常明顯。對超順磁性氧化鐵納米粒在肝腫瘤檢出效率的臨床研究發(fā)現(xiàn)， SPIOs 不僅可以明顯提高腫瘤與正常組織的對比度噪聲比（ CNR），而且在不同場強下，經(jīng)過對比劑增 強后均能檢出更多的病灶組織 [28]。 良性肝臟腫瘤（如局灶性結(jié)節(jié)增生和肝細胞腺瘤）由于含有吞噬細胞或血池（血管瘤），也可引起 T2WI腫瘤信號減弱，從而可與惡性腫瘤的高信號相區(qū)別 [29]。腫瘤細胞也可攝入超順磁性氧化鐵納米粒，并且特征性地在腫瘤部位表現(xiàn)為 T1WI 信號增強，而 T2WI 信號降低，故可與其它良性肝臟腫瘤相區(qū)別。良性肝臟腫瘤的信號雖然降低，但弱于正常肝組織，而且具有一定的特征性，故良性肝臟腫瘤的檢出率仍可達 90%以上。 USPIOs 由于血漿半衰期較長，而且 T1 效應(yīng)明顯，還可提供腫瘤的血管特性， 因此比 SPIOs 更有助于肝血管瘤的檢出和定性。 (2) 肝硬化、肝炎等疾病的診斷 正常肝組織在 T2WI 上表現(xiàn)為均勻的明顯的信號降低；而肝硬化部位（增生的纖維間隔和再生結(jié)節(jié)）由于缺乏吞噬細胞，表現(xiàn)為不均勻性的信號降低，且信號降低程度低于正常肝組織；活動性肝炎由于吞噬細胞的功能受損，可表現(xiàn)為均勻的輕度信號降低；利用這些差別，應(yīng)用超順磁性氧化鐵納米?？商岣?MRI 對于肝硬化、肝炎等肝臟疾病檢出的靈敏度。 (3) 在肝磁共振血管成像（ MRA）中的應(yīng)用 有人對臨床疑診肝細胞癌的病人靜注 SHU 555A， 然后通過計算機重建得到了三維 MRA 影像，結(jié)果圖像上清楚地顯示了肝細胞癌、門脈及肝靜脈。有人用 SHU 555A 在 48 位病人身上進行了臨床試驗，結(jié)果表明，靜注 SHU 555A 明顯改善了門脈系統(tǒng)的顯示，三級分支的顯示率從增強前的 %上升到增強后的 %。 Stark等人 [27]給動物靜脈注射 3 種劑量的 SHU 555A，然后進行增強前后門脈系統(tǒng)成像的比較，實驗結(jié)果表明，靜注超順磁性氧化鐵納米粒明顯改善了門脈系統(tǒng)的顯示。 SHU 555A 濃度越高，肝實質(zhì)信號的強度下降就越顯著，門脈系統(tǒng)的對比度就越大，其中以門 脈左主支表現(xiàn)最為明顯。 有人用三種劑量的 AMI227 在 16 例病人身上進行了臨床試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有的血管在靜注 AMI227 后45min 都增強效果都非常明顯，并且以三種劑量下的增強程度沒有明顯差別。由于 AMI227 的血漿半衰期相對較長， AMI227 作為血池對比劑時，注射時間就變得不是那么重要了，這樣在實施時比較方便，也可減少時間的耽誤。同樣，由于 AMI227 血漿半衰期長，一次增強可作多種成像，也可增加扭曲血管或血流速度較慢血管的信號強度，因此 AMI227 可能是一種優(yōu)良的 MRA 對比劑。 FeOBPA 是 一種直徑小于＜ 20nm 的新型 242 USPIOs 血池對比劑，比 AMI227 的 R2/R1 值更低， T1 效應(yīng)更強，可能更適用于 MRA。在動物模型上把 FeOBPA應(yīng)用于腹部血管的 MRA，結(jié)果證明在普通場強下 FeOBPA 就可進行 MRA。 作為理想的 MRA 對比劑，超順磁性氧化鐵納米粒應(yīng)該具有一個較長的血漿半衰期，使得在成像過程中血中的對比劑濃度盡量保持不變。要實現(xiàn)這一點