【文章內(nèi)容簡介】 許多藥物在老年人的代謝減弱，半衰期延長。如地西泮的半衰期延長與年齡的增長呈正相關，其毒性反應率也相應增加。 20歲時 t1/2為 20小時， 80歲以上約為 90小時，其毒性反應也從 %升至 %～ 39%。故老年人地西泮劑量應減半。 60 老年人應用其它經(jīng)肝代謝的藥物如氯霉素、利多卡因、普萘洛爾、洋地黃毒苷、氯氮卓等時也因血藥濃度升高及消除延遲而出現(xiàn)毒副作用，應用時應注意監(jiān)測血藥濃度，適當調(diào)整劑量。 61 62 63 P450簡介 大多數(shù)氧化反應由稱為細胞色素 P450混合功能氧化酶催化，細胞色素 P450（ CYP）同功酶可存在全身多種組織，但主要位于肝臟 P450命名：按酶蛋白質(zhì)氨基酸序列同源性進行命名 采用 CYP詞首 具有 40%氨基酸序列同源性同功酶歸為一族冠以阿拉伯數(shù)字，例如 CYP3 再以 55%氨基酸序列同源性同功酶歸為一族以英文字母表示，例如 CYP3A 再以阿拉伯數(shù)字代表各個單體酶，例如 CYP3A4 P450家族：迄今為止人類中總共有 14個家族， 22個亞家屬，36個酶， CYP 3三屬約占 CYP總數(shù) 70% 64 P450的特性 選擇性低，可同時催化多種不同的藥物 多種底物同時作用時，代謝狀態(tài)會相互影響 藥物與同功酶結合力 在作用部位藥物濃度 變異性大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機體狀態(tài)、疾病的影響而產(chǎn)生明顯的個體差異 酶的活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。 誘導劑：使酶的增強活性 抑制劑：使酶的降低活性 65 P450酶分布的比例 約 95%治療藥物由 CYP3A4/5 、 CYP2D CYP1ACYP2C8/9 、 CYP2C19等完成代謝，酶數(shù)量所占比例見下圖 C YP1 A 1 / 2 (1 1 % )C YP2 A 6 (3 % )C YP2 B 6 (3 % )C YP2 E1 (4 % )C YP2 C 8 / 9 (1 6 % )C YP2 C 1 9 (8 % )C YP2 D 6 (1 9 % )C YP3 A 4 / 5 3 6 %66 各通道在藥物代謝中作用的比例 CYP3A4亞族，參與全部藥物的 50%以上的代謝 CYP2D6約為 30% CYP2C9約占 10% CYP1A2約占 4% CYP2A6和 CYP2C19分別占 2% CYP2C9, 10% CYP2A6, 2%CYP2C19, 2%CYP1A2, 4%CYP2D6, 30%CYP3A4, 50%CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2A6CYP2C1967 四、藥物排泄 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄。老年人腎血流量及腎小球濾過率隨增齡而降低。因此，腎臟對藥物的排泄能力下降，排泄速度減慢，半衰期延長，易出現(xiàn)蓄積中毒。如地高辛、氨基糖苷類抗生素、青霉素 G、 苯巴比妥、磺胺類、降血糖藥及別嘌醇等藥都會由于老年人腎排泄的減少而至半衰期延長。 68 排泄： 腎臟是藥物排泄的重要器官 腎臟重量在 4080歲之間要減少 10%?20%； 腎血流量 40歲以后每年遞減 %，65歲以后僅及青年人的 4050%； 腎小球濾過率在 5090歲可下降 50%； 腎小管分泌功能隨年齡增加而下降。 69 老年人腎臟的巨大變化，大大地影響了藥物自腎臟的排泄，使藥物的血漿濃度升高，延緩藥物由機體的消除，半衰期延長，從而對老年人更易發(fā)生副作用。 因此，給老年人用藥，要根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量或調(diào)整用藥的間隔時間。一般來說， 60歲以上的老年人用藥以成年人用藥的 3/4為宜。 70 老年人中腎排泄減少的藥物： 抗生素 丁胺卡那霉素 去甲萬古霉素 鏈霉素 慶大霉素 頭孢霉素 妥布霉素 氟康唑等 心血管病藥 ACEI 地高辛 貝特類 N乙酰普魯卡因酰胺 氯比格雷華發(fā)令 阿司匹林等 利尿劑 阿米洛利 氫氯噻嗪 呋塞米 氨苯蝶啶等 其他 磺脲類 雙胍類 西米替丁 鋰 非甾體消炎止痛藥 雷尼替丁等 71 第三節(jié) 老年人藥效動力學 72 老年人藥效學的研究遠不及藥代動力學研究那樣詳細和深入。隨增齡而出現(xiàn)的改變是比較復雜的，這其中既有由于老年人機體各器官結構和功能退化、適應能力下降、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)能力下降、肝腎功能減退、血漿蛋白功能改變等導致藥代動力學的改變，也與組織器官的反應性變化、受體數(shù)量與功能的改變、酶活性改變等因素有關。 73 系統(tǒng)闡明這些變化規(guī)律，還需大量工作。已有的研究主要在心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 74 一、神經(jīng)系統(tǒng)功能改變與藥效學 老年人腦血流量減少，腦內(nèi)酶活性減弱，一些受體數(shù)量及親和力發(fā)生變化均會影響藥效。伴隨增齡出現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝及功能的改變也會對藥效產(chǎn)生影響。 已有研究指出，老年人腦內(nèi)兒茶酚胺濃度降低，黑質(zhì)中酪氨酸羥化酶與多巴脫羧酶活性降低，合成去甲腎上腺素的神經(jīng)元數(shù)量減少，單胺氧化酶的活性增強等 75 老年人對苯二氮卓類的敏感性高于年輕人，老年人服用地西泮后的宿睡不良反應比年輕人多 2倍。 老年人易患情緒抑郁癥，可使原無器質(zhì)性病變而感到有病，原有慢性病加重，而要求用藥，此時心理治療更重要。老年人睡眠時間縮短，睡眠障礙發(fā)生率比年輕人多，因此服用鎮(zhèn)靜催眠藥的機會比年輕人大，且對該類藥物反應的敏感性增強，半衰期延長，不良反應發(fā)生率也比年輕人高。 76 苯巴比妥和苯二氮卓類在老年人易出現(xiàn)精神錯亂和共濟失調(diào)，跌倒致骨折。 77 二、心血管系統(tǒng)功能改變與藥效學 老年人心血管系統(tǒng)功能減退。交感神經(jīng)控制的血管感受器敏感性下降，心臟本身和植物神經(jīng)系統(tǒng)反應障礙，故血壓調(diào)節(jié)機能不全。因此，在使用利尿藥、 β 受體阻斷藥、亞硝酸酯類、吩噻嗪類、抗高血壓藥等時，即使血藥濃度在正常范圍也可能引起長時間明顯的體位性低血壓。 78 老年人心臟對兒茶酚胺最大效應降低，經(jīng)腎上腺素能 β 受體介導的功能減弱，這可能與 β 受體數(shù)量或密度隨增齡而減少，親和力減低或受體后腺苷環(huán)化酶活性改變有關。這些變化使老年人對異丙腎上腺素所致的心率加快效應減弱，但對 β 受體阻滯劑作用增強。普萘洛爾通過對 β 受體的阻斷可使糖尿病病人服用降糖藥后引起致死性的低血糖癥。 79 另外，老年人凝血功能減弱，因此抗凝血藥的用量須相應減少。老年人對洋地黃類強心藥敏感性增加，應適當調(diào)整劑量，密切注視洋地黃中毒反應。 80 三、藥物耐受性減低 與年輕人相比老年人對藥物的敏感性增加而耐受性降低。老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)有些受體處于高敏狀態(tài)，小劑量即可引起治療作用，常規(guī)劑量即可出現(xiàn)較強的藥理效應，出現(xiàn)耐受性降低的現(xiàn)象。如老年人對三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等都較敏感。用藥后可能嚴重干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，出現(xiàn)精神錯亂、煩躁、抑郁、過度激動、幻覺及失眠等不良反應。 81 老年人對藥物耐受性的降低 ， 女性比男性更甚 ， 單一用藥比多藥合用耐受較好 。 口服用藥比其它用藥途徑耐受較好 。 老年人呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)的儲備力降低對易引起缺氧的藥物應避免使用 。 老年人腎臟調(diào)節(jié)能力及酸堿平衡的調(diào)節(jié)能力較差 ， 輸液時應隨時注意調(diào)節(jié) 。 82 對排泄緩慢或易致電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)的藥物應減少劑量 ， 減少用藥間隔時間 。 條件具備者應定期檢查其排出量 。 一般來講 ， 50歲以上的患者 ， 每增加一歲 ， 劑量應減少成人量的 1%。 83 四、老年人對藥物治療的依從性下降 依從性（ pliance） 系指謹慎地遵照醫(yī)囑服藥。老年人慢性病的治療效果與患者是否依從治療方案服藥密切相關。 84 老年人對藥物治療的依從性較差 ， 有統(tǒng)計資料顯示近半數(shù)老年患者不遵醫(yī)囑服藥 。 原因可能是記憶力減退 ， 對藥物了解不足及忽視按規(guī)定服藥的重要性等 。 因此 ， 老年人用藥應盡量減少用藥種類 ， 治療方案簡單明了 ， 用藥方法及意義向患者交待清楚 ， 以求病人理解與配合 。 85 第四節(jié) 老年人的藥物治療與常用藥 86 老年人選藥原則與年輕人并無本質(zhì)差異，但制定治療方案前必須熟悉老年期解剖、生理改變所致的藥代動力學及藥效動力學的特點，明確治療目的，多主訴時分清主次，抓主要矛盾，權衡藥物的潛在危險性與治療所得益處等選