【正文】 隨著年齡的增長而漸漸衰退，60歲后這種變化更為明顯。吸煙及大氣污染會(huì)加重這種變化。 31 老年人肺組織彈性下降、順應(yīng)性降低、呼吸肌肌力下降、肋軟骨鈣化、胸廓順應(yīng)性下降、椎骨骨質(zhì)疏松、椎骨間隙變小等使肺功能減退。 老年人肺活量減少，功能殘氣量增加。70歲時(shí)肺活量為青年人的 75%，而功能殘氣量卻增加了 50%。 32 老年人由于肺部毛細(xì)血管網(wǎng)減少 ，心排出量減少致肺血流量減少及通氣 /血流比的改變等致使肺部氣體彌散量隨年齡增長而降低 。 60歲以后 ，年齡增加一歲動(dòng)脈血氧分壓減少。 CO2分壓改變不明顯 ，但老年人對(duì) CO2的敏感性下降 。 33 七、消化系統(tǒng)功能的改變 老年人隨著年齡的增長，胃粘膜萎縮，皺壁變淺，絨毛變短，上皮及腺體萎縮，主細(xì)胞、壁細(xì)胞和粘液頸細(xì)胞數(shù)減少。 70歲以上的老年人這些細(xì)胞的數(shù)量?jī)H為 40歲以下青壯年的一半。 34 老年人神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性減少 ，對(duì)胃腸道及食管平滑肌支配異常致使蠕動(dòng)減弱 。 胃腸道運(yùn)動(dòng)及分泌功能失調(diào)易致功能性疾病 。 如老年人排便困難 ， 排便反射減弱 ， 易發(fā)生習(xí)慣性便秘 。 肛門括約肌張力下降 ，有時(shí)可引起便失禁 。 35 伴隨增齡，心排出量減少，也會(huì)導(dǎo)致胃腸道和肝臟血流量減少。 80歲以上老年人胃腸道血流量減少達(dá) 60%。肝血流從 25歲起每增加一歲要減少 %～%，照此計(jì)算 65歲的老年人肝血流量?jī)H為 25歲時(shí)的 40%～ 45%，但由于肝功能的強(qiáng)大貯備和代償功能，肝功能不至明顯改變。 36 肝臟重量也從 50歲后開始下降 。20～ 24歲時(shí)肝臟重量平均 1200克 ，而 71歲時(shí)僅為 740克 。 有研究表明 ，隨年齡增長 ， 肝微粒體代謝酶活性降低 ， 對(duì)某些藥物的代謝能力降低 ，易致不良反應(yīng) 。 因此 ， 老年人用藥應(yīng)特別注意 。 37 八、脂肪組織與非脂肪組織的變化 一般來講，隨著年齡增長，脂肪組織在體重中所占的百分比增加而非脂肪組織如肌肉、體液等的百分比減少。 50歲以后尤為明顯，女性比男性變化更顯著。研究表明，男性25歲與 75歲組成成分有顯著差異，脂肪組織分別為 14%與 30%，水分分別為 61%與 53%，細(xì)胞固體成分分別為 19%與 12%，骨與無機(jī)鹽分別為 6%與 5%。這些改變會(huì)影響許多藥物在體內(nèi)的分布容積。 38 第二節(jié) 老年人藥代動(dòng)力學(xué) 39 一、藥物吸收 藥物進(jìn)入體內(nèi)最常用的給藥途徑是口服。水溶性藥物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收，脂溶性藥物則經(jīng)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收。大多數(shù)口服藥物的劑型為片劑或膠囊，其劑型崩解速度及溶出度會(huì)影響藥物的吸收。 40 老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道功能的變化也會(huì)影響藥物吸收的速度和程度。概括起來主要有以下幾方面的變化： （一）胃酸缺乏 (二）胃排空速度減慢 （三）胃腸及肝臟血流量減少 （四）胃腸道內(nèi)液體量減少 41 （一）胃酸缺乏 老年人胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸分泌減少，導(dǎo)致胃液的 pH值升高。一些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解離度增加而使吸收減少。而對(duì)胃酸不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。 42 (二）胃排空速度減慢 大多數(shù)藥物在小腸吸收，老年人胃排空減慢，使藥物進(jìn)入小腸的時(shí)間延遲，達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度下降。這主要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時(shí)間延長 ,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。 43 （三）胃腸及肝臟血流量減少 主要由于心排出量減少而使胃腸道和肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減少。如有心功能不全將會(huì)使這一影響更加明顯。心功不全時(shí)將明顯影響地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾，可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng)，使血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。 44 （四）胃腸道內(nèi)液體量減少 老年人消化液分泌減少使不易溶解的藥物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨芐西林等的吸收減慢。 45 老年人雖存在上述一些變化，但在一些藥物的藥代學(xué)研究中并未發(fā)現(xiàn)老年人與年輕人在藥物吸收方面有顯著差異。如對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、勞拉西泮等的吸收無顯著年齡差異。這可能是由于雖然吸收確有減少，但老齡同時(shí)伴有的肝、腎功能減低至藥物排泄速度減慢，以致血藥濃度變化不大。 46 此外，老年人患病的多樣性，多類藥物同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)比年輕人多得多，聯(lián)合用藥也會(huì)影響藥物的吸收，如輕瀉劑或抗酸藥可以減少其他藥物的溶解和吸收。 47 二、藥物分布 藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的前提，許多因素可影響藥物在體內(nèi)的分布。其中器官血流量、機(jī)體構(gòu)成成分、體液pH、 血漿蛋白結(jié)合及組織對(duì)藥物的結(jié)合力等因素由于年齡的變化而有不同的改變，從而影響藥物在體內(nèi)的分布。 48 （一）機(jī)體構(gòu)成成分的變化 從 20～ 80歲間人體總水量的絕對(duì)值及所占百分比均減少約 15%，更重要的是從 15～ 60歲間，有代謝活性的組織逐漸被脂肪所取代，人體脂肪由 18%增至 36%（男性）或 33%～ 48%（女性）。因此，脂溶性藥物在老年人更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使分布容積增大；水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減小。 49 （二）血漿蛋白結(jié)合 藥物進(jìn)入血循環(huán)后，不同程度地與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白的結(jié)合取決于血漿蛋白的含量和藥物與血漿蛋白的親和力。與藥物結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)主要是白蛋白（ HSA），α 1酸性糖蛋白（ AGP） 和脂蛋白（ LIPO）。HSA主要與酸性和中性藥物結(jié)合， AGP和 LIPO主要與堿性藥物結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松的和可逆的，結(jié)合與游離之間呈動(dòng)態(tài)平衡。 50 只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織發(fā)揮作用。老年人血漿蛋白隨年齡增長而減少，蛋白結(jié)合力也往往減弱。因此，游離藥物濃度也往往升高，加之表觀分布容積增加，作用增強(qiáng)，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 51 老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物濃度明顯高于年輕人即與此有關(guān)。所以老年人應(yīng)用華法林時(shí)劑量應(yīng)適量減少以避免因游離血漿藥物濃度過高所致的不良反應(yīng)。 其它由于蛋白結(jié)合少而至游離血藥濃度增高而易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物還有保泰松、苯妥英鈉、哌替啶等。 52 堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要與血漿中 AGP結(jié)合。有報(bào)道， 74～ 95歲的老年人平均 AGP濃度（ ） 明顯高于 20～ 32歲者（ ）。 老年人 AGP增多則與堿性藥物結(jié)合多而使游離血藥濃度減少。另有研究發(fā)現(xiàn)中國人 AGP比白種人低，因此上述藥物的游離濃度比白種人高。 53 老年人同時(shí)應(yīng)用二種至三種以上藥物的機(jī)會(huì)比年輕人多，數(shù)種藥物對(duì)結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)將導(dǎo)致藥物分布的變化。如對(duì) 60～ 92歲老人服用水楊酸的研究表明，單用時(shí)血漿游離水楊酸的濃度為 28％177。 6%，而同時(shí)服用兩種以上藥物時(shí)則上升為 48％177。 8%。這是常見的藥物相互作用。游離血藥濃度的提高可導(dǎo)致副作用的增加。 54 對(duì)于治療指數(shù)小的藥物在此種情況下監(jiān)測(cè)血藥濃度十分重要。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如華法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、奎尼丁等（ 85%）競(jìng)爭(zhēng)性置換，較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 55 大量研究結(jié)果顯示，老齡對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響可分為三種情況： 1．結(jié)合降低者：醋唑磺胺、頭孢三嗪、地西 泮、保泰松、苯妥英鈉、水楊酸、萘普 生、甲苯磺丁脲、茶堿、丙戊酸鈉、華法 林等。 2．結(jié)合增加者：氯丙嗪、雙異丙吡胺、利多 卡因、普萘洛爾等（與 AGP結(jié)合） 56 3．結(jié)合無改變者：阿托品、阿米替林、阿替洛爾、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素 G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奧沙西泮、吡羅昔康等。 57 （三）藥物與紅細(xì)胞結(jié)合 有些藥物老年人較年輕人與紅細(xì)胞的結(jié)合減少，如哌替啶、噴他佐新、地西泮等。以哌替啶為例，年輕人與紅細(xì)胞結(jié)合可達(dá) 50%，老年人只有 20%。所以，老年人的游離血藥濃度較年輕人高。 58 三、藥物代謝 肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟隨增齡發(fā)生多方面的變化，主要表現(xiàn)在肝實(shí)質(zhì)量減少，肝血流量降低，白蛋白合成減少，微粒體酶系統(tǒng)的活力降低等。此外，遺傳因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)狀態(tài)、病理狀態(tài)及合并用藥等使老年人藥物代謝比較復(fù)雜。 59