【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 n e o f AC H E(C H2)2 HAc i dCH2O HBa s eN+CHNOC H3POOC H3CHCH3CH3作用機(jī)制 酶的復(fù)活 解毒療效 ? 對(duì)酶復(fù)活效果因有機(jī)磷酸酯類而異；對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療效好；樂(lè)果則無(wú)效 ? 恢復(fù)酶活性： 對(duì)骨骼肌肌顫 對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能 對(duì) CNS中毒 癥狀（昏迷）也有效 ? 應(yīng)與阿托品合用 碘解磷定（派姆， PAM） 不良反應(yīng) ? 由注射過(guò)快和劑量過(guò)大引起 ? 輕度乏力、視力模糊、眩暈 ? 惡心、嘔吐和心動(dòng)過(guò)速 ? 咽痛和其它碘反應(yīng) ? 本身也可抑制 AchE，中毒程度加重 解磷定的局限 ? 對(duì)氨甲酰 AChE無(wú)效 ? 大劑量反而抑制 AChE ? 由于存在季胺鹽，很難跨過(guò)血腦屏障 ? “老化” 磷?；?AChE 對(duì)解磷定的反應(yīng)差 氯磷定 （ PAMCl） 水溶性高，性質(zhì)穩(wěn)定；給藥方便 副作用較 PAM小 有機(jī)磷酸酯類中毒的防治 ? 預(yù)防 ? 急性中毒的治療 1. 清除和避免再吸收毒物 清洗皮膚、洗胃 (敵百蟲(chóng)勿用堿性液洗胃！ ) 硫酸鎂導(dǎo)瀉 2. 積極使用解毒藥 及早、足量、反復(fù)注射阿托品 （ M） 與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（ N2） ? 慢性中毒的治療 : 抗膽堿酯酶藥的其它應(yīng)用 石杉?jí)A甲 (Huperzine A ): ? 選擇性抑制真性 AchE,具促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用 ? 應(yīng)用于癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙 視頻 “ 有機(jī)磷中毒 ” 膽堿受體阻斷劑 Mcholinoceptorblocking drugs 第 9章 膽堿受體阻斷藥 cholinoceptor blocking drugs 分類 受體選擇性不同： M， N1， N2 臨床用途不同： 平滑肌解痙藥（東莨菪堿） 神經(jīng)節(jié)阻斷藥（六甲雙銨） 骨骼肌松弛藥（琥珀膽堿） 中樞性抗膽堿藥（苯海索） 第一節(jié) M膽堿受體阻斷藥 一、阿托品類生物堿 歷史與化學(xué) 生物堿 ? 左旋莨菪堿 消旋莨菪堿（阿托品） 來(lái)源： ?顛茄 ?曼陀羅 ?莨菪 ?洋金花 植物名稱 主要生物堿 顛茄（ Atropa belladonna) 莨菪堿 曼陀羅（ Datura stramonium) 莨菪堿 洋金花（ Datura sp.) 東莨菪堿 莨菪（ Hyoscyamus niger) 莨菪堿 唐古特莨菪（ Scopolia tangutica) 山莨菪堿 顛茄 曼陀羅 莨菪 阿托品 (Atropine) ? 競(jìng)爭(zhēng)性 M受體阻斷藥 ? 對(duì) M受體選擇性低 ? 大劑量也可阻斷 N1受體， α1受體 ? 較大劑量可入中樞 藥理作用 ? 阿托品的藥理作用廣泛，各器官對(duì)阿托品的敏感性各異。 ? 隨著劑量的增加依次出現(xiàn)： 腺體分泌減少 — 瞳孔開(kāi)大和調(diào)節(jié)麻痹 — 膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降 — 心率增快 — 中樞作用 ?抑制腺體分泌： ?唾液、汗 淚 支氣管 胃酸 ?口干、乏汗 有何用途 ? ?擴(kuò)瞳、升高眼壓、調(diào)節(jié)麻痹（遠(yuǎn)視） ?禁用于青光眼 有何用途？ ? 解痙 (解除平滑肌痙攣 )：痙攣狀態(tài)效果顯著 胃腸道 膀胱逼尿肌 輸尿管 ≈ 膽道 支氣管、子宮平滑?。?有何用途？ （ 1）心率： ?，阻斷突觸前膜 M1受體（ =） ? ? ，阻斷突觸后膜 M2受體（ 1mg） （ 2）房室傳導(dǎo)： 拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致傳導(dǎo)阻滯 M1受體的激活通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种埔阴Ｄ憠A的釋放 接頭前膜 心肌 ACh ACh ACh M1 M2 大劑量皮膚血管擴(kuò)張，與抗膽堿作用無(wú)關(guān) ； 血壓（ ） ： ? 1~2mg 即可興奮延腦和大腦 ? 2~5mg 興奮加強(qiáng)，焦慮，譫妄 ? 10mg 中毒：幻覺(jué)、定向障礙、驚厥 ? 由興奮 抑制 （昏迷、呼吸麻痹） 體內(nèi)過(guò)程 ? 口服吸收迅速， 1 h即達(dá) Cmax， t1/2為 4 h。 維持3~4 h ? 可穿透血腦屏障，也可透過(guò)胎盤(pán) ? 肌注后 12 h內(nèi)有 85%~88%經(jīng)尿排出 臨床應(yīng)用 ? 解除平滑肌痙攣 : ? 用于消化道或膽道功能紊亂的急性疼痛 ? 用于腎絞痛或痙攣性尿閉的解痙 ? 制止腺體分泌 : 麻醉前給藥 ? 緩慢型心律失常 : 竇房阻滯 ,房室阻滯 ? 解救有機(jī)磷酸酯類或擬膽堿藥所致急性中毒 . ?眼科 : ? 虹膜睫狀體炎 ? 在睫狀肌麻痹下行折射檢查 ? 查眼底和驗(yàn)光 (尤兒童 ) ?抗休克 : 感染性休克 不良反應(yīng) ? : 心率 ?,略口干及乏汗 ? 1mg: 心率 ?,口干及瞳孔放大 ? 2mg:心悸 ,顯著口干及瞳孔放大 。視近物模糊 ? 5mg:上述癥狀加重 。CNS癥狀 。小便困難 。 腸蠕動(dòng)減少 ? 10mg:CNS興奮嚴(yán)重 。呼吸加快加深 。 昏迷和呼吸麻痹 阿托品中毒解救 ? 清除藥物 ,注射新斯的明等抗膽堿酯酶藥 ? 解救有機(jī)磷酸酯類用阿托品過(guò)量 ,禁用以上藥物 ,可用安定等中樞抑制藥物 禁忌 ? 青光眼 ? 前列腺肥大 ? 胃食管反流 ,麻痹性腸梗阻 ? 老年人慎用 山莨菪堿 (anisodamine, 6542) 特點(diǎn)： ? 擴(kuò)瞳作用及抑制腺體分泌作用為阿托品的 1/20～ 1/10 ? 解除胃腸平滑肌痙攣及血管痙攣?zhàn)饔帽容^明顯，臨床主要用于感染性休克及內(nèi)臟絞痛 ? 本品不通過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用很少 ? 青光眼及前列腺肥大者禁用 東莨菪堿 (scopolamine) 特點(diǎn)： ? 東莨菪堿易進(jìn)入中樞，中樞抑制作用強(qiáng)，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠 ? 麻醉前給藥 ? 抗暈動(dòng)病 ? 治療帕金森病 ? 禁忌癥同阿托品 二、阿托品合成代用品 一、擴(kuò)瞳藥 : 后馬托品 , 托吡卡胺 特點(diǎn)： ? 擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹較阿托品快、短、弱 ? 適用于替代阿托品用于眼科檢查 ? 兒童需用阿托品 二 . 合成解痙藥 ?季銨類 :丙胺太林 (普魯本辛 ) 對(duì)胃腸 M受體選擇性高 ,抑制作用強(qiáng)而持久 ,中樞作用弱 ,有一定神經(jīng)節(jié)阻斷作用 ?叔胺類 :胃復(fù)康 作用與普魯本辛類似 ,但具有安定作用 兩者均適用于胃、十二指腸潰瘍及胃腸痙攣 腎上腺素受體激動(dòng)藥 (adrenoceptor agonists) 第 10章 概述 ? 腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為 ?苯乙胺：由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基 第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系與分類 分類 兒茶酚胺類 非兒茶酚胺類 兒茶酚胺類 ? Natural ? 去甲腎上腺素 Norepinephrine: α , β 1 ? 腎上腺素 : α , β ? 多巴胺 : D, α1 , β 1(also some NE release) ? Synthetic ? 左旋異腎上腺素 Levonordefrin: α 2, β (1) ? 異丙腎上腺素 Isoproterenol: β ? 多巴酚丁胺 : β 1 非兒茶酚胺類 ? 直接作用的 ? 沙丁胺醇： Albuterol: βα2 ? 可樂(lè)寧： Clonidine: α2 ? 苯腎上腺素： Phenylephrine: α1 ? 混合方式作用 ? 麻黃素： Ephedrine: α (CNS), β, 和 NE 釋放 ? 間接作用 (促進(jìn) NE 釋放 ) ? 酪胺 : α , β1 ? 安非他明 : α (CNS), β1 (DA和 5HT 釋放 ) 一、構(gòu)效關(guān)系 (SAR) ?兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短 ,易被 COMT滅活 ；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長(zhǎng)， 不易被 COMT滅活 ?苯環(huán) 去掉一個(gè) OH, 外周作用減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)；去掉 2個(gè) OH，中樞作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)，不被 COMT代謝 ?碳原子上的氫被 CH3取代后，不被 MAO滅活，作用時(shí)間長(zhǎng)，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿 ? β被羥基取代，脂溶性下降，中