【文章內(nèi)容簡介】 些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上已與經(jīng)典的 H1受體拮抗劑有很大的不同。這些藥物的嗜睡副作用明顯地降低 F e x o f e n a d i n eH O NC H 3C H 3C H 3H OH O NH O NC H 3C H 3H OC O O HHT e r f e n a d i n e 特非那定（ Terfenadine）是個(gè)幾乎沒有中樞鎮(zhèn)靜作用的 H1受體拮抗劑，抗組胺作用強(qiáng)，僅具有微弱的抗 5羥色胺、抗膽堿或抗腎上腺素作用。在體內(nèi)，Terfenadine有 ％很快被代謝為二苯基 4哌啶甲醇和羧酸衍生物非索非那定（ Fexofenadine）。后者為活性代謝物，仍有很強(qiáng)的抗組胺活性。并且不易進(jìn)人中樞 P209 N NOC lC O O H西替利嗪（ Cetirizine）為高度選擇性 H1受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)屬于哌嗪類。有很長的作用時(shí)間，未見心臟毒副作用的報(bào)道。偶有困倦感覺的發(fā)生。這是對(duì)映異構(gòu)體存在導(dǎo)致微弱的中樞鎮(zhèn)靜作用。 P209 NNN HNO C H 3F阿司咪唑（ Astemizole）是在尋找 N(4哌啶基 )1H2氨基苯并咪唑類的安定類藥物中所發(fā)現(xiàn)的。Astemizole是一個(gè)作用時(shí)間長、作用強(qiáng)的抗過敏藥物。無抗膽堿和無局部麻醉作用。從體外到體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)表明： Astemizole的中樞作用很低，這和它對(duì)血腦屏障的低滲透率相關(guān)。為長效無嗜睡副作用的抗組胺藥物 P210 O C H3ONC lN三環(huán)類結(jié)構(gòu)也可衍生出無嗜睡作用的抗過敏藥物。氯雷他定（ Loratadine）是有代表性的藥物，它是在阿扎他定（ Azatadine）引入氯原子、碳?；鶊F(tuán)后的疏水衍生物。對(duì) H1受體拮抗性與Terfenadine相當(dāng)。有較長的作用時(shí)間和很小或幾乎沒有的中樞效應(yīng)。藥理研究顯示 Loratadine對(duì)外周 H1受體有很高的親和作用，而對(duì)中樞受體的作用卻很低。 藥用活性代謝物 大多數(shù)無嗜睡 H1受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)均可產(chǎn)生活性代謝物 H O NC H 3C H 3C H 3H OH O NC H 3C H 3H OC O O H特非那定 （ Terfenadine） 非索那定 （ Fexofenadine）。 P209 P210 第二節(jié) 抗?jié)兯? P211 （ Antiulcer Drugs） 消化性潰瘍疾病是人類的一種常見多發(fā)病，直接表現(xiàn)出的癥狀是胃液分泌過多，相對(duì)超過了胃自身保護(hù)能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶損傷而引起潰瘍。在 1964年 H2受體拮抗劑出現(xiàn)以前，對(duì)消化性潰瘍很少有滿意的藥物治療方法。所用藥物大多是具有中和胃酸的無機(jī)物和一些凝膠劑。 H2受體拮抗劑的使用減少胃酸和胃蛋白酶的分泌，緩解或在一定程度治愈消化道潰瘍，成為治療學(xué)和藥物學(xué)的新起點(diǎn)。這些藥物的產(chǎn)生，與對(duì)胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生、分泌過程的認(rèn)識(shí)，以及拮抗 H2受體所起作用有關(guān)。 胃酸分泌的生理過程和抗?jié)兯幬锏淖饔冒悬c(diǎn) 胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程可以簡而述之如下：組胺、乙酰膽堿（ Ach）、胃泌素 G 、前列腺素PGE2為刺激胃壁細(xì)胞底 — 邊膜上相應(yīng)的受體：組胺 H2受體、乙酰膽堿受體、胃泌素受體、前列腺素受體，同時(shí)乙酰膽堿、胃泌素 G 亦刺激含有組胺分子的細(xì)胞、再分泌釋放組胺分子進(jìn)一步刺激胃壁細(xì)胞經(jīng)第二信使 cAMP 和 Ca2+的作用，激活蛋白激酶，使細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷成的分泌性微管融合，原處于管狀泡處的胃質(zhì)子泵H+/K+ ATP 酶移至分泌性微管，已啟動(dòng)的質(zhì)子泵將 H+從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)人胞漿 K+交換， Cl則經(jīng)頂端膜運(yùn)轉(zhuǎn)至胃腔形成胃酸 HCl。 抑制胃酸過量的分泌，可以從三個(gè)方面進(jìn)行。①H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體桔抗劑（如阿托品）和胃泌素受體拮抗劑（如丙谷胺）分別與 H2受體、乙酰膽堿受體和胃泌素受體分別競(jìng)爭性結(jié)合而拮抗其生理作用，導(dǎo)致胃酸分泌減少。 H2受體拮抗劑不僅抑制組胺受體，也抑制胃泌素引起的胃酸分泌。②質(zhì)子泵抑制劑為直接抑制質(zhì)子泵 H+/K+ ATP酶的作用，故對(duì)胃酸的分泌有直接影響。③前列腺素本身具有抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保護(hù)胃壁的作用。通常前列腺素的穩(wěn)定類似物成為抗酸作用的抗?jié)兯幬铩? 一、 H2受體拮抗劑 P212 西咪替丁的藥物設(shè)計(jì) Robertson和 Grossman首先選擇了組胺作為尋找有效抗?jié)兯幬锏某霭l(fā)點(diǎn)，在多學(xué)科研究基礎(chǔ)上，通過合理推導(dǎo)和結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化完成了Cimetidine的藥物設(shè)計(jì)。第一次創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)一大類抗?jié)兊?H2受體拮抗劑。 參考了抗膽堿藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在組胺結(jié)構(gòu)中引人非極性親脂取代基，合成出 4甲基組胺（ 4Methylhistamine）。結(jié)果這是一個(gè)高選擇性的H2受體激動(dòng)劑。甲基的位阻作用，限制了組胺側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)．其相互作用小的構(gòu)象適合與 H2受體鍵合。 在 200個(gè) 4甲基組胺類似物中都不具備 H2受體拮抗作用。此后工作目標(biāo)轉(zhuǎn)移到將側(cè)鏈氨基置換。要求取代置換的基團(tuán)既具備與受體鍵合能力，又應(yīng)有拮抗效應(yīng)。胍基是一個(gè)堿性基因，在 pH ，其電性表現(xiàn)與氨基類似。藥理結(jié)果表明 N－脒基組胺（ NGuanylhistamine）既有激動(dòng)作用，也有拮抗作用。由此推測(cè) H2受體中存在兩個(gè)陰離子性質(zhì)的受體部位。拮抗作用受體與咪唑作用受體部位相距較遠(yuǎn)，激動(dòng)作用受體與咪唑作用受體部位相距較近。 H NNH NN N H 3拮 抗 劑 鍵合 部 位咪 唑 鍵 合部 位 激 動(dòng) 劑 鍵 合 部 位N H 3（ Ⅰ ） 組胺無拮抗作用 有激動(dòng)作用 H NN N HN H 2H 2 NH NNN HN H 2H 2 N（ Ⅱ ） N脒基組胺有拮抗作用 有激動(dòng)作用 從所示的 H2受體與拮抗劑、激動(dòng)劑鍵合模型，可以假定第（ Ⅰ ）部分中，組胺分子的側(cè)鏈季銨正離子由于與咪唑環(huán)間隔 2個(gè)原子，只能和激動(dòng)劑鍵合部位健合，與拮抗劑鍵合部位不能鍵合，所以組胺只有激動(dòng)作用，無拮抗作用。而第（ Ⅱ ）部分中，N脒基組胺的胍