【正文】 甲基取代都將導(dǎo)致活性下降。 位于橋鏈的另一端應(yīng)是非電離的平面極性基團(tuán)。通常具有胍或脒基樣的 1,3脒系統(tǒng)（）結(jié)構(gòu)。由于第一個(gè)完全的 H2受體拮抗劑SXF91581 的這一結(jié)構(gòu)為硫脲，所以常被稱為“硫脲基團(tuán)”。硫脲基團(tuán)是一類平面的、在生理 pH條件下離子化程度低，然而含有極性強(qiáng)的偶極子的基團(tuán)。通常存在兩個(gè)未烴化的氨基，能和受體形成一個(gè)以上的氫鏈。在一定范圍內(nèi)，該基團(tuán)的疏水性與活性有較好的相關(guān)性。 上述兩個(gè)組成部分是通過一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性鏈聯(lián)接起來。鏈的長(zhǎng)度為組胺側(cè)鏈的 2倍即4個(gè)原子。從 Cimetidine作用機(jī)理研究認(rèn)為，鏈的長(zhǎng)度與拮抗性有關(guān)。對(duì)咪唑類而言，將硫原子的位置移動(dòng)，或用碳原子取代硫，或限制鏈的自由旋轉(zhuǎn)曲撓都將使活性下降。不過新的研究發(fā)現(xiàn)，柔性的鏈也可被剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)取代，得到具有 H2受體拮抗作用的藥物。如咪芬替?。?Mifentidine）的抗胃酸分泌作用都比Cimetidine強(qiáng)，選擇性高，對(duì) H1受體、 β受體，5HT受體， M受體均無作用。另一胍基噻唑衍生物唑替?。?Zaltidine）對(duì)受體拮抗作用為Cimetidine的 20倍。半衰期長(zhǎng)，口服作用時(shí)間約為 24h 質(zhì)子泵抑制劑 P214 1970年瑞典 H228。ssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（ Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對(duì)肝臟的毒害很大。經(jīng)過使毒性降低的結(jié)構(gòu)改造，把具有毒性的硫代酰胺 S=CNH2 基團(tuán)用硫醚置換，所得化合物 H7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（ Timoprazole）具有很強(qiáng)的抗胃酸分泌作用。然而毒理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) Timoprazole阻礙人體甲狀腺對(duì)碘的攝取。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當(dāng)?shù)娜〈蓪⑵涓弊饔贸? OHNSNNN N H2SNNSC H3OO C H3OHN C H2C H3N C H2HNNS硫代乙酰胺 H7767 替莫拉唑 吡考拉唑 P215 1977年合成的吡考拉唑（ Picoprazole）已經(jīng)沒有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明： Timoprazole、 Picoprazole等抑制胃酸分泌的機(jī)理是直接抑制胃壁細(xì)胞 H+/K+ATP酶的作用，是一類新型的抗消化道潰瘍藥物。對(duì)鼠、狗和人均有強(qiáng)大而持久的治療作用。 H+/K+ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行的，因此 H+/K+ATP酶又稱為質(zhì)子泵 質(zhì)子泵抑制劑（ Proton pump inhibitors）直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+ATP酶，與興奮胃酸分泌的途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍化工作。在吡啶環(huán)上引入 3,5二甲基和 4甲氧基，在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換甲氧甲?；蟮玫綂W美拉唑（ Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強(qiáng) 5～ 10倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑 奧美拉唑（ Omeprazole） P215 5甲氧基 2[[(4甲氧基 3,5二甲基 2吡啶基 )甲基 ]亞磺?；?]1H苯并咪唑 5Methoxy2[[(4methoxy3,5dimethyl2pyridinyl)methyl]sulfinyl]1Hbenzimidazole） NNSOHNC H 3O C H 3C H 3H 3 C O奧美拉唑經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與 H+/K+ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低 pH值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。 Omeprazole對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾斯重排（ Smiles Rearrangement）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+ATP酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過程（藥物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于 Byk Gulden 和 SKamp。F的協(xié)作小組以及 H228。slle研究小組的成果。在鹽酸模擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（ tButylthiol）作為酶的模型，將替莫拉唑與其在甲醇 水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，經(jīng) X衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁硫醇生成二硫鍵化合物。 P216 現(xiàn)已確定 Omeprazale作用部位是該酶的 813位半胱氨酸。以這種共價(jià)結(jié)合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。該復(fù)合物在 pH＜ 6時(shí)為穩(wěn)定的狀態(tài)。 OmeprazaleH+/K+ATP酶復(fù)合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巰基的內(nèi)源性活性物質(zhì)還原而復(fù)活。所得巰基化合物再經(jīng)第二次斯邁爾斯重排反應(yīng)生成硫醚化合物，后者在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為 Omeprazale。 Omeprazale的體內(nèi)作用過程表明，它可被認(rèn)為是一種前藥。它在體內(nèi)的循環(huán)過程是一個(gè)有趣而特殊的現(xiàn)象，具有很重要的理論意義。 Lansoprazole、 Rabeprazole 、Pantoprazole、的體內(nèi)過程和作用過程也與之相似。 P216 NO C H 2 C F 3C H 3SH NNONO C H 3O C H 3SH NNOO C H F 2蘭 索 拉 唑 泮 托 拉 唑奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（ Lansoprazole）和泮托拉唑（ Pantoprazole）比奧美拉唑更為優(yōu)良。蘭索拉唑與奧美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但穩(wěn)定性和口服生物利用度更好。體外試驗(yàn)表明清除幽門螺旋桿菌能力提高 4倍，臨床上能更快地緩解潰瘍和返流癥狀，治愈率更高。泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和對(duì)壁細(xì)胞的選擇性方面比蘭索拉唑更優(yōu)，而且它與細(xì)胞色素 P450相互作用少，配伍應(yīng)用面廣