【文章內(nèi)容簡介】 。 （ 2）美國 FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。 （ 3） 2022年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。 西妥昔單抗 是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物 臨床適應癥 用法用量 ?推薦起始劑量為 400mg/m2，滴注時間 120分鐘，滴速應控制在 5ml/min以內(nèi)。 ?維持劑量為一周 250mg/m2，滴注時間不少于 60分鐘。 ?首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療 ?使用前勿振蕩、稀釋。 應用注意事項 ?使用前應進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴重過敏反應的發(fā)生。 ?本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用 um或 um微孔徑過濾器進行過濾 。輸注結(jié)束時必須用 %氯化鈉注射液沖洗輸液管路。 ?此類患者用藥期間應注意避光。輕至中度皮膚毒性反應無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。 ?發(fā)生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。 （ 二）各類概述及代表藥物簡介 小分子酪氨酸激抑制劑 ?1980年， Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種 RNA腫瘤病毒 (RSV)感染的細胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（ TK）。 ?酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過 50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導致腫瘤的發(fā)生。 ?此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。 ?對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。 ?蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復雜的信號轉(zhuǎn)導途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學效應，調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、黏附、運動和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。 ?人類基因組中， PTK家族含 90種不同的 TK分屬 30個亞家族，其中 20個亞家族共 58種為受體型， 10個亞家族共 32種為非受體型。 表皮生長因子受體（ EGFR）簡介 ?EGFRTK是 RTK家族的成員，其介導的細胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。 ?EGFRTK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細胞生長失控，常與預后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點。 ?2022至 2022年美國和歐洲共批準上市了 10個抗腫瘤激酶抑制劑，占同時批準 30個抗腫瘤新藥的三分之一。 ?抑制劑的化學結(jié)構(gòu)不同，抑制細胞內(nèi)信號通路靶激酶也不相同。 ?第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為 9％ 18％ ，而且會引起腫瘤細胞的耐藥。 ?因此，單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果 ?細胞中信號轉(zhuǎn)導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。 ?多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。 ?近年來，美國 FDA先后批準了伊馬替尼 (imatinib)、索拉非尼 (sorafenib)、蘇尼替尼 (SUnitinib)、拉帕替尼 (1apatinib)和達沙替尼 (dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。 目前已上市的 PTKIs及其結(jié)構(gòu) DNA EGFR 抑制劑作用機制 Membrane Extracellular Intracellular R K R K EGFRTKI EGFRTKI ? ? Signalling Proliferation Cell survival (antiapoptosis) Growth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Angiogenesis Metastasis ? R, epidermal growth factor receptor EGF/TGFα Antibody 代表藥物臨床應用 2022年 5月 10日，美國 FDA批準伊馬替尼治療BcrAbl基 因錯位的慢性粒細胞白血病（ CML）。2022年 2月，美國 FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（ GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。 伊馬替尼（ Imatinib， 格列衛(wèi) ) 伊馬替尼可能作用機制 細胞核 信號轉(zhuǎn)導通路的活化 cKit 受體 伊馬替尼應用前 伊馬替尼 阻斷 ATP 結(jié)合 信號 轉(zhuǎn)導通路受抑制 細胞膜 ATP 結(jié)合 受體激酶部分 臨床適應癥 ?1）用于不能手術(shù)切除和 /或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST)的患者； ?2）用于慢性粒細胞白血病 (CML)急變期 ,加速期或α 干擾素治療失敗后的慢性期患者。 用法用量 ?開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 600 mg/日 ； ?對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（ GIST）患者，推薦劑量為 400 mg/日，均為每日 1次口服。 ?宜在進餐時服藥，只要有效，就應持續(xù)服用。 劑量調(diào)整 ?如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日，或從 600 mg/日增加到 800 mg/日（ 400 mg，分 2次服用）：疾病進展、治療至少 3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消。 ?下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調(diào)整劑量。 ?嚴重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整 ：如膽紅素升高超過正常范圍上限 3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限 5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的 。 中性粒細胞或血小板減少時劑量調(diào)整 ?1） 加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少，建議劑量減少到 400 mg/日。如果血細胞持續(xù)減少 2周，則進一步減少劑量到 300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少 4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ 10