第十章降血糖藥物及利尿藥hypoglycemicdrugsanddiuretics(編輯修改稿)
2024-11-16 11:38 本頁面
【文章內容簡介】 安全。 ?metformin主要在小腸內吸收，吸收快，半衰期短（ ~），生物利用度大約為 60%。與磺酰脲類化合物不同，它并不與蛋白相結合，也不被代謝，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。 四、 α 葡萄糖苷酶抑制劑 （ α glucosidase inhibitors） α 葡萄糖苷酶抑制劑（ α glucosidase inhibitors）可競爭性地與 α 葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。 α 葡萄糖苷酶抑制劑對碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對碳水化合物的吸收總量不會減少，因此，不會導致熱量丟失。 該類藥物不抑制蛋白質和脂肪的吸收，故不會引起營養(yǎng)物質的吸收障礙。此類藥物對 2型糖尿病均適用。 ? 本類藥物常用的有阿卡波糖（ acarbose）、伏格列波糖（ voglibose）、米格列醇（ miglitol），它們的化學結構均為糖或多糖衍生物。 阿卡波糖 （ acarbose） 伏格列波糖 （ voglibose） 米格列醇（ miglitol） 構效關系 ? 有活性的抑制劑含有共同的活性位點，包括一個取代的環(huán)己烷及一個 4， 6雙脫氧 4氨基 D葡萄糖單元，該核心結構中的二級氨基基團阻礙了 α 葡萄糖苷酶中的一個重要的羰基對底物糖苷氧鍵的質子化。 ? 通過對小分子的篩選發(fā)現(xiàn)了幾種 α 葡萄糖苷酶抑制劑，其中 voglibose和miglitol已經(jīng)上市。 ? miglitol于 1998年問世，它的治療效果與acarbose類似。然而與 acarbose不同的是，miglitol口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進入血液。它主要分布于細胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會被轉運進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 ? voglibose于 1994年在日本上市。它能降低多聚體物質釋放單糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。 voglibose還可以將遺傳性肥胖大鼠體內的葡萄糖、三酰甘油以及 insulin維持在一個較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對諸如肥胖癥等情況也可能有效。 五、二肽基肽酶 Ⅳ 抑制劑 （ dipeptidyl peptidaseⅣ inhibitors ） ? 以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞）廣泛存在。 ? 它的天然底物是胰高血糖素樣肽（ GLP1）和葡萄糖促胰島素多肽（ GIP）。 ? GLP1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的 insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島 β 細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。 第一階段 開發(fā)的抑制劑對 DPPⅣ 的抑制作用強，但對 DPPⅦ 、 DPPⅧ 和 DPPⅨ 等相關酶選擇性不高。 第二階段 開發(fā)的抑制劑對 DPPⅣ 具有高抑制活性和高選擇性 第三階段 開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續(xù) 24h以上。 DPPⅣ 抑制劑的發(fā)展可分三個階段 ? 西他列汀（ sitagliptin） 是首個上市的 DPPⅣ 抑制劑，是一個 β 氨基酸衍生物。 ? 磷酸西他列?。?sitagliptin phosphate） 2020年10月獲美國 FDA批準上市， 2020年 3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復方制劑（ janumet）相繼上市，主要用于 2型糖尿病的治療，療效顯著。 ? 維達列汀（ vildagliptin） 及其與 metformin的復方制劑， 2020年 9月和 11月先后獲歐盟委員會批準，復方制劑主要用于 metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達列汀與metformin治療的 2型糖尿病患者。 第二節(jié) 利尿藥 diuretics 第二節(jié) 利尿藥（ diuretics） ? 利尿藥（ diuretics）是一類能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內電解質（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會影響蛋白質、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。 ? 可用于治療各種原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨或聯(lián)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。 ? 利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。 ? 尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。 ? 腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟的基本功能，因此它們也就成為了不同類型的利尿藥的作用靶點。腎單位示意圖見圖。 ? 利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對 Na+、 Cl等電解質、水的重吸收，促進電解質和水，特別是 Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。 各類利尿藥作用位點和作用機制 分類 作用位點 作用機制 碳酸酐酶抑制劑 近曲小管 抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫
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