【文章內(nèi)容簡介】 驗證方案 開展驗證活動 GBUTtem 36 驗證實施程序 收集驗證數(shù)據(jù) 編寫驗證報告 批準驗證報告（簽發(fā)驗證證書） GBUTtem 37 關于驗證總計劃 *5701企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。 —GMP235條 什么是驗證總計劃？ ——又稱驗證規(guī)劃，它是項目工程整個驗證計劃的概述。 驗證總計劃應包括什么內(nèi)容？ ——企業(yè)應制訂驗證總汁劃 (ValidationMasterPlan)，闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施汁劃。驗證總計劃應包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。 ——GMP235條實施指南。 GMP266（征求意見稿）中取消了驗證總計劃要求？ GBUTtem 38 關于驗證總計劃 一般來說驗證總計劃包括： ?概述（情況介紹） ?驗證的范圍與驗證的對象 ?驗證所遵循的法規(guī)標準或文件標準 ?驗證的組織機構 ?驗證實施計劃等 GBUTtem 39 關于驗證文件的管理 6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。 ——GMP235條 驗證文件應按文件進行管理，但與普通文件相比有一些特殊性： ?管理部門 ?管理方式：如文件的發(fā)放、文件修訂號、前版文件的處理、存檔時間等。 GBUTtem 40 第三節(jié) 驗證要點 ?公用工程系統(tǒng)驗證要點 ?設備驗證要點 ?工藝驗證要點 ?清潔驗證要點 ?檢驗方法驗證要點 ?計算機驗證要點 提綱 GBUTtem 41 公用工程系統(tǒng)驗證要點 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設施 是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及工藝配套的公用工程。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應的廠房設施。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、通風、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設施、安全設施等。也就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件。 廠房與設施驗證對象 ——與藥品生產(chǎn)過程有直接聯(lián)系的空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體。 驗證內(nèi)容：預確認（ GMP266條中無）、安裝確認、運行確認、性能確認 GBUTtem 42 空氣凈化系統(tǒng)（ HVAC）驗證要點 預確認 ——即：設計確認。是指對設計或選型方面的確認。預確認的內(nèi)容： ? 設計單位是否有設計資質(zhì)或經(jīng)驗，是否有正規(guī)、完整的設計、施工圖紙。 ? 設計是否符合潔凈廠房設計規(guī)范，是否符合現(xiàn)行 GMP要求。 ——對圖紙的審查。 ? 設備的選型及供應商選擇是否符合公司管理規(guī)定。 ——對選型過程的審查。 GBUTtem 43 空氣凈化系統(tǒng)（ HVAC）驗證要點 安裝確認 ——確認設備和系統(tǒng)是按照設計安裝的，并符合設備和系統(tǒng)設計要求和標準。 HVAC系統(tǒng)涉及 ——空氣處理設備（空調(diào)器）、除濕機、送回風與排風管道、高效過濾器、壓差計、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)、 安裝確認的關鍵內(nèi)容： ? HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗 。 ? 是否按設計圖紙施工，否則應經(jīng)變更審批。 ? 風管吊裝前的清潔工作確認及防塵措施確認檢查記錄。 ? 風管系統(tǒng)安裝完畢后應進行燈檢，并做好燈檢記錄。 ? 整個施工過程嚴格按 《 通風與空調(diào)工程施工及驗收規(guī)范 》 進行監(jiān)督和驗收。 ? 壓差計、溫濕度計或檢測探頭安裝位置是否符合要求。 ——GMP266規(guī)定應安裝壓差指示裝置，并記錄壓差。 GBUTtem 44 空氣凈化系統(tǒng)（ HVAC）驗證要點 運行確認 ——是為了證明 HVAC系統(tǒng)是否達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗。 運行確認要點： ? 空調(diào)機組等系統(tǒng)設備的運行確認 ? 潔凈區(qū)溫濕度的檢測 ? 潔凈區(qū)各房間壓差檢測 ? 潔凈區(qū)各房間換氣次數(shù)檢測 ? 潔凈區(qū)各房間照度檢測 ? 懸浮粒子和微生物的預檢 性能確認 ——確認 HVAC系統(tǒng)潔凈度符合相應潔凈級別的要求。一般由省或市藥品檢驗所對我們的潔凈區(qū)空氣潔凈度進行測試并出具測試報告。 GBUTtem 45 消毒滅菌效果的驗證要點 （１）用生物指示劑進行細菌和挑戰(zhàn)性試驗 生物指示劑菌種可選用枯草芽桿菌，在使用前要測定其初期菌數(shù)，應不少于１０個。在消毒滅菌前，將裝有生物指示劑表皿置于各被測房間內(nèi)的中央地面，滅菌前打開表皿，滅菌結(jié)束后，回收生物指示劑放入大豆酷消化液體培養(yǎng)基中，在３７ ℃ 下培養(yǎng)３天，看細菌是否被殺滅，若沒有細菌生長，則為合格。 （２）表面污染試驗 表面微生物污染試驗的方法主要有真空吸引法，培養(yǎng)基接觸法及棉球擦抹法。 ①真空吸引法 使吸引噴咀接近需要檢查的表面，隨同空氣吸引住附著于物體表面的粒子，并用無菌的薄膜過濾器過濾，進行培養(yǎng)，從而測得細菌的一種方式，此方式在藥品生產(chǎn)中用得較少。 GBUTtem 46 消毒滅菌效果的驗證要點 ②培養(yǎng)皿接觸法 此法是將裝有瓊脂培養(yǎng)基的皿子貼于需檢查的表面，并培養(yǎng)附著于培養(yǎng)基的微生物粒子，然后計數(shù)。此方法要求將培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中并使之中間隆起，要做到這一點操作上比較困難。 ③棉球擦抹法 此法在制藥普遍使用。消毒結(jié)束后，可對潔凈室內(nèi)的機械表面、內(nèi)部及縫間、墻壁、窗臺、試驗臺等表面的一定面積，用事先經(jīng)過滅菌的生理鹽水、純化水或緩沖液（例如磷酸緩沖生理鹽水）潤濕的適當大小的滅菌紗布或滅菌脫脂綿充分擦拭，然后放入廣口瓶，加一定量浸出液振搖（或作超聲波洗滌），再對浸出液進行菌的培養(yǎng)。 （３）氣體熏蒸滅菌后室內(nèi)環(huán)境中殘留量的測試 用甲醛氣體進行熏蒸滅菌后，需用全新空氣換氣若干小時，由于甲醛的環(huán)境標準只有１－２ ppm，要使環(huán)境中殘留的甲醛濃度盡可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（＜ ），并對眼睛無刺激（＜ ），然后根據(jù)測定室內(nèi)環(huán)境中甲醛留量的結(jié)果，正確設定換氣時間，以保證在達到作業(yè)環(huán)境中無菌的前提下，對人身心健康不致產(chǎn)生不良影響。 GBUTtem 47 工藝用水系統(tǒng)的驗證要點 純化水系統(tǒng)的驗證 預確認要點 ?純化方式是否經(jīng)濟可靠。 ?自動化程度。 ?純化水設計純度能否達到我方要求，產(chǎn)量是否能滿足我方要求。 ?消毒滅菌方式是否安全可靠。 ?純化水系統(tǒng)設計是否符合 GMP要求等。 安裝確認要點 ?管道分配系統(tǒng)的安裝確認 —管道及閥門的材質(zhì)確認、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器的完整性實驗等。 —對照用水點圖確認使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進行排空。 GBUTtem 48 工藝用水系統(tǒng)的驗證 運行確認要點： ?電導率、二級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項目檢測）、純水箱充水時間； ?檢查自控裝置、手動控制裝置操作正常，動作準確。 ?在正式開始進行初期監(jiān)控前，應對純化水的幾個關鍵取樣點取樣，檢測化學項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，使三個周期的監(jiān)控正常進行。 性能確認（包括：初期監(jiān)控 、后期監(jiān)控 ） ? 初期驗證分為 3個周期，每個周期為 7天。 ——取樣點及取樣頻率要求： ? 原水，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 總回水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣